185644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[alfa-szin-metoxi-imino-alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [(1,2,3- tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 644 2 ennél magasabb pH nem hatásos, mivel a kívánt termék nem válik ki. A reakcióelegy savanyításához bármilyen híg ásványi sav - például kénsav vagy sósav - használható, de előnyösen 1 n hidrogén-klorid oldatot használunk. A végtermék bármilyen hagyományos módszerrel összegyűjthető (például szűréssel vagy kromatografálással). Előnyös, ha az 1. reakcióvázlat szerinti folyamat végrehajtása során a tiazolcsoporton található aminocsoportot valamely könnyen eltávolítható amino-védőcsoporttal megvédjük. Az ilyen védőcsoportok a szakmabeliek számára közismertek. Védőcsoportként például peptidkémiában használt védőcsoportokat alkalmazhatunk, ilyenek a tritilcsoport, a benzhidrilcsoport, a klóracetilcsoport és a triklóracetilcsoport. Ezzel kapcsolatban utalunk a 7 801 870 és 757 892. sz. dél-afrikai szabadalmi leírásban megadottakra. Abban az esetben, ha az amínocsoportot ily módon megvédjük, az elkülönített terméket a védőcsoport eltávolítása végett egy megfelelő szerrel kell kezelnünk. A védőcsoport eltávolításával megkapjuk a kívánt (I) általános képletű terméket. A (IV) általános képletű vegyület, a 2-(2-H2-amino- 4-tiazolil)-2-szin-metoxi-imino-ecetsav — amelynek képletében Rj valamely, a szakmabeliek számára közismert, könnyen eltávolítható védőcsoportot jelent — a 850 662 sz. belga vagy a 7 703 775, 772 030 vagy 7 507 892 sz. dél-afrikai szabadalmi leírásokban ismertetett módon állítható elő. A megfelelő amino-védó'csoportokra példaképp a peptidkémiából jól ismert védőcsoportokat említjük meg. Ilyen csoportok például a következők: formil-, acetil-, propionil-, alkoxi-karbonil- (például terc-butoxikarbonil), alkoxl-alkil-karbonil- (például metoxi-acetil- és metoxi-propionil-), helyettesített alkoxi-karbonil(például triklór-etoxi-karbonil-), aralkoxi-karbonil- (például benzil-oxi-karbonil-), helyettesített aralkoxi-karbonil- (például p-nitro-benzil-oxi-karbonil-) és tritilcsoport. Előnyös a tritilcsoport. A (VII) képletű 7-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5-íl)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav - amelynek képletében R jelentése hidrogénalom vagy R1( ahol Rt jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - a G. S. Lewis és P. H. Nelson által ismertetett módon állítható elő /”3-[(l,2,3-Thiadiazol-5-y])-thio-methyl]-cephalosporins”, J. Med. Chem., 22(10): 1214(1979)/. A 2. reakcióvázlat szerinti folyamatot úgy valósítjuk meg, hogy a (IV) képletű vegyületet oldószerben - például metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban 0—5 °C-on 15—45 percig, majd szobahőmérsékleten 1—2 óra hosszat reagáltatjuk az (V) képletű diciklohexilkarbodiimiddel, majd a reakcióelegy et leszűrjük. A (VI) képletű vegyületet tartalmazó szűrletet [a (VI) képletében R2 jelentése a fenti] jég/metanol hűtőelegyben lehűtjük, majd a fentivel azonos oldószerben a (VII) képletű vegyület (ahol R jelentése a fenti) hideg oldatával és trietil-aminnal reagáltatjuk. A kapott elegyet 0—5 °C-on 15-45 percig, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióeiegyet hideg híg ásványi savval, hideg vízzel, majd hideg sőoldattal extraháljuk, végül szárítjuk. Az oldószer lehajtásával egy olajat kapunk, amelyet dioxán és éter 1 :1 arányú elegyében feloldunk, majd az oldathoz dimetil-amint adunk. A kapott oldatot lehűtjük és szűrjük, így melléktermékként megkapjuk a 2-(2-R2-amino-4-tiazolil)-2-szin-metoxi-imino-ecetsav dietil-ammónium-sóját. A szűrletet éterrel hígítjuk, lehűtjük és leszűrjük, így dietil-ammónium-só formájában megkapjuk a 7-[2-(2-R2-amino-4- tiazoli!)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(l,2,3-tiadiazol-5-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsavat [(VIII) képletű vegyület, amelyben R és R2 jelentése a fenti]. Ezt a sót a megfelelő kiválasztott szerrel reagáltatjuk az alkalmazott R2 védőcsoport eltávolítása végett. Ezeket a szereket a szakmabeliek jól ismerik. Amennyiben R2 jelentése tritilcsoport, akkor a kezelést előnyösen 80%-os hangyasavval végezzük 1-4 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióeiegyet vízzel hígítjuk és leszűrjük. A szűrletet 25—35 °C-on bepároljuk, és az éterből kicsapódó termék szolgáltatja a kívánt (I) általános képletű vegyületet. A 3. reakcióvázlaton látható folyamatot illetően elmondjuk, hogy a fentiekben definiált (IV) általános képletű vegyületet átalakítjuk 2-(2-R2-amino-4-tiazolil)-2-szm-metoxi-imino-karbonil-kloriddá [(IX) általános képletű vegyületté] oly módon, hogy a (IV) képletű vegyületet és egy mólekvivalens mennyiségű tercier szerves amint (előnyösen trietil-amint) feloldunk valamely hidroxilcsoportot nem tartalmazó szerves oldószerben (például metilén-kloridban, kloroformban vagy szét -tetrakloridban, melyek közül előnyös a metilénklosid és a kloroform), majd az oldatot lehűtjük. Ehhez a hideg kevert oldathoz 15-30 perc leforgása alatt több részletben foszfor-pentakloridot adunk, majd a reakcióelegyet 0-5 °C-on 15-45 percig, majd szobahőmérsékleten további egy óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióeiegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, ismét feloldjuk kloroform vagy metilén-kloridban, végül ismét bepároljuk. A maradékot acetonnal felvesszük, leszűrjük, ily módon megkapjuk a kristályos trietilammónium-hidroklorid mellékterméket, amelyet kidobunk. A (IX) képletű vegyületet (ahol R2 jelentése a fenti) tartalmazó acetonos szűrletet körülbelül 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk a 7-amino-cefalosporánsav-tioheterocíklusos vegyület [(VII) képletű vegyület] 1 mólekvivalens gyenge bázist - például nátrium-hidrogénkarbonátot - és 2 móiekvivalens szerves tercier amint - előnyösen trietil-amint - tartalmazó, 3:2 térfogatarányú víz/aceton eleggyel készült jéghideg oldatához. A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten mintegy egy óra hosszat keverjük, híg vizes savval (például 4 n hidrogénk odd oldattal) 2-es pH-ra savanyítjuk, vízzel hígítjuk, valamely szerves oldószerrel (például metilén-kloriddal, kloroformmal, etil-acetáttal vagy benzollal, melyek közül az etil-acetát az előnyös) többször extraháljuk, vízzel többször átmossuk, szárítjuk, majd bepároljuk, l y módon megkapjuk a kívánt (VIII) képletű vegyületet. Ezt követően az R2 védőcsoportol eltávolító alkalmas szerrel végzett kezeléssel megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet. Az 1—3. reakcióvázlatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű termék átalakítható gyógyászatiig elfogadható észterré vagy sóvá oly módon, hogy azt a megfelelő alkohollal vagy bázissal kezeljük. A „gyógyászatiig elfogadható, nem mérgező észterek és sók” kifejezés az alapvegyület azon sóira és észtereire vonatkozik, amelyek nem befolyásolják károsan az alapvegyület gyógyászati tulajdonságait (például toxicitás, hatékonyság stb.) Előnyös észterek a következők: pivaloil-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
