185644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[alfa-szin-metoxi-imino-alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [(1,2,3- tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

185 644

2

oxi-metil-, metoxi-metil-, ftalidil-, benzamido-metil- és l'-etoxi-karbonil-oxi-metil-észter. A sav oldallánc vonatkozásában a szóban forgó sók gyógyászatilag elfogadható kationokkal alkotott sók. Előnyösen az alkálifémionokkal — például nátrium- és káliumionokkal — alkotott sók. Különösen előnyös a nátriumsó. A leírásban az (I) általános képletű vegyületeket egyenértékűnek tekintjük gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező kationos sóikkal.

Általában előnyös, ha az 1-3. reakcióvázlatokon látható egyes lépések illető termékeit elkülönítjük, mielőtt azokat a következő lépésekben felhasználnánk. Az elkülönítést bármilyen alkalmas hagyományos tisztítási eljárással (például bepárlással, átkristályosítással, oszlopkromatografálással, vékony rétegkromat ografálással vagy desztillációval) elvégezhetjük. A leggyakrabban alkalmazott elkülönítési technikákat a példákban mutatjuk be, azonban hangsúlyozzuk, hogy természetesen más, a bemutatottakkal egyenértékű elkülönítési eljárások is alkalmazhatók. Ahol jellegzetes reakcióparamétereket adtunk meg (például hőmérsékletet, mólarányokat és reakcióidőket), azok a tartományok úgy értendők, hogy azok felett és alatt egyaránt dolgozhatunk, jóllehet ilyenkor általában kedvezőtlenebb eredményt kapunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiailag aktívak és antibakteriálís hatással rendelkeznek. A vegyületek antibakteriálís hatását a Mueller— Hinton agar hígításos módszerrel vizsgáltuk. Az eredményeket az I., II. és III. táblázatban foglaltuk össze.

Az I. táblázatban a vegyületeket a következőképp kódoltuk: (la) vegyület = 7j3-[a-szin-metoxi-imino-a-(2- amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio)metil]-3-cefem-4-karbonsav; és

(II) vegyület = Cephalothin (Lilly).

/. táblázat

Minimális

inhibitor

koncentráció

Organizmus [mikrogramm/ml]

Vegyület

(la)

(If)

Gram-negattv Klebsiella pneumoniae

STFD-79-16

0,015

1

Klebsiella pneumoniae

SSC-78-1

0,015

1

Klebsiella oxytoca

K-81-Ó

0,03

2

Enterobacter aerogenes STFD-79-14

0,03

128

Enterobacter cloacae

K-79-16

0,25

>128

Enterobacter cloacae

K-81-46

0,12

64

Serratia marcescens

TUL-78—15

1

>128

Serratia marcescens

QHC-77—2

1

>128

Serratia marcescens

K-81-39

0,12

>128

Proteus morganii

K-79-25

0,015

>128

Proteus morganii

K-77-3

4

>128

Proteus rettgeri

N-76-1

0,015

>128

Providencia stuartti

K-81-29

0,06

>128

Escherichia coli

STFD-79—20

0,015

4

Escherichia coli

¥=311

0,03

A

Escherichia coli

K-81-14

0,06

64

Salmonella sp.

SSC-79-57

0,25

64

Salmonella (arizona)

QHC-77-3

0,03

n

Á.

Citrobacter sp.

K-81-27

0,03

1

Acinetobacter sp.

STFD-79-17

16

>128

4

Minimális

inhibitor

koncentráció

Organizmus [mikrogramm/ml]

Vegyület

(a)

(11)

Acinetobacter sp.

K-77-1

4

>128

Acinetobacter sp.

K-77-6

16

>128

Pseudomonas aeruginosa

SSC-78—13

64

>128

Pseudomonas aeruginosa

12-4-4

32

>128

Pseudomonas aeruginosa

TUL-78—2

128

>128

Gram-pozitiv

Enterococcus sp.

OSU-75—1

32

32

Enterococcus sp.

SM-77-15

32

32

Staphylococcus aureus

SSC-79-18

0,25

0,25

Staphylococcus aureus

FU-79—19—

2 0,5

0,5

Staphylococcus aureus

SSC-80—15

0,5

0,5

Staphylococcus aureus

Smith

0,25

0,12

A II. táblázatban a vegyületeket a következőképp kódoltuk:

(la) vegyület: 7ß-[a-szin-metoxi-imino-a-(2-ammotiazol-4-il)-acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefem-4-karbonsav;

(II) vegyület = Cefotoxime (Hoechst);

(III) vegyület — Cefmenoxime (Takeda);

(IV) vegyület = Ceftizoxime (Fujisawa);

(V) vegyület = Moxalactam (Lilly);

(VI) vegyület = Cefoxitin (Merck) I; és

(VII) vegyület = Cefaperazone (Pfizer).

II. táblázat

Minimális inhibitor koncentráció [mikrogramm/ml]

uigain^mus

(la)

(II)

(HI) (IV) Vegyület

(V)

(VI) (VII)

Staphylococcus aureus, /Maktamáz negatív SSC 79-3 0,12 0,5

1

1

2

2

0,5

SSC 79-5

0,5

1

4

1

8

2

2

SSC 79-7

0,12

0,5

1

0,5

2

1

0,5

SSC 79-9

0,12

0,5

2

1

2

1

0,5

SSC 79-10

0,12

0,5

1

1

2

1

0,5

SSC 79-11

0,12

0,5

1

0,5

1

0,25

SSC 79-17

0,25

1

2

1

4

2

1

SSC 79-14

0,5

2

4

4

4

2

2

SSC 79-15

0,5

2

4

1

8

4

2

Staphylococcus aureus, /Maktamáz pozitív ’ SSC 79-27 0,25 1

2

0,5

4

2

1

SSC 79-28

0,25

1

2

0,5

4

2

2

SSC 79-36

0,25

1

2

1

4

2

2

SSC 79-38

0,25

1

2

0,5

2

2

1

SSC 79-39

0,25

1

4

4

4

4

2

SSC 79-41

0,5

2

4

1

4

4

2

SSC 79-4.4

0,12

1

2

0,5

2

2

1

SSC 79-47

0,25

1

2

1

4

2

2

SSC 79-24

4

16

32

>128 32

16 128

p.

10

16

20

2b

30

33

40

4b

50

55

60

6E