185644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[alfa-szin-metoxi-imino-alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [(1,2,3- tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 644 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy Rj, ahol Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) valamely (III) általános képletben R jelentése a fenti, míg M jelentése hidrogénatom vagy alkálifémion - poláris oldószerben, 6 és 7,5 közötti pH-n, 40—70 °C-on és 4-12 órán át (II) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 2,5-3,0 pH eléréséig savanyítjuk, és elkülönítjük az (I) általános képletű terméket; b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben R2 könnyen eltávolítható amino-védőcsoportot jelent — diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet — a (VI) általános képletben R2 jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a (VII) általános képletben R jelentése a fenti -, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületből - a (VIII) általános képletben R és R2 jelentése a fenti — eltávolítjuk az R2 védőcsoportot; c) valamely (IV) általános képletű vegyületet — a (IV) általános képletben R2 jelentése könnyen eltávolítható amino-védőcsoport — foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet — a (IX) általános képletben R2 jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a (VII) általános képletben R jelentése a fenti -, majd az így kapott (Vili) általános képletű vegyületből - a (Vili) általános képletben R és R2 jelentése a fenti — eltávolítjuk az R2 védőcsoportot. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális szerekként használhatók fel. Pontosabban meghatározva a találmány szerinti eljárással olyan cefalosporánsav-szárntazékokat állítunk elő, mely vegyületek a 7-es helyzetben 2-amino tiazol-szinmetoxi-imino-acetamido oldallánc helyettesítőt hordoznak, a 3-as helyzetben pedig az 1,2,3-tiadiazol-tio-metiicsoport található, mely utóbbi adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve. A 757 892, 772 030 és 781 870 számú dél-afrikai szabadalmi leírásokban ismertetnek olyan cefalosporinszármazékokat, amelyek a 7-es helyzetben 2-amir.otiazol-4-il-szin-metoxi-imino-acetamido, míg 3-as helyzetben l,2,3-tiadiazoJ-5-il-tio-metil oldalláncút tartalmaznak. Mindazonáltal ezekben a szabadalmi leírásokban csak igen általános kitanítás található, továbbá egyik leírásban sem nevezik meg vagy ismertetik a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket, vagyis nem számítanak előzetes kiíanításnak a jelen ta'álmány szempontjából. A találmány tárgyát eljárás képezi az (I) általános képletű cefalosporin-szánnazékok és gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy R,, ahol Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport. E vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram-negatív, mind Gram-pozitív baktériumokkal szemben. A találmány további tárgyát az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása képezi. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek két alcsoportra oszthatók, amelyek az (la) és (Ib) álta-2 lános képletekkel jellemezhetők. Az (la) és (Ib) általános képletben R! jelentése 1-6 szénatornos alkilcsoport A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös képviselői azok az (Ib) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport. Előnyös, ha az (1b) általános képletben Rí jelentése metilcsoport. A legelőnyösebb vegyületeket az (la) általános képlettel jellemezhetjük. A találmány szerinti eljárással az említett vegyületek az 1., 2. és 3. reakcióvázlatokon szemléltetett módon állíthatók elő szabad sav formájában. A (II) képletű 7-0-[a-szin-metoxi-imino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(acetoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav — amelyet Cefatoxim-nak is neveznek — a 7 801 870 sz. dél-afrikai szabadalmi leírásban megadottak szerint állítható elő. A (III) általános képletű l,2,3-tiadiazol-5-tiol-származék, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom vagy R,, ahol R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém kation, a P. Demaree, M. Doria és J. Muchowski által kidolgozott eljárás szerint állítható elő [ ,Five-Membered Heterocyclic Thiones, Paît VII (1,2): l,2,3-Thiadiazole-5-thiolates”, J. Hetero. Chem., 15: 1295 (1978)]. Az „1—6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, egyvegyértékű szubsztituenst értünk, amely kizárólag szén- és hidrogénatomokat tartalmaz, nincs telítetlen kötése és szénatomjainak száma 1-6. Ilyen alkilcsoportokra példaként a következőket említjük meg. metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, n-hexil-, 2-metil-pentil-csoport és hasonlók. Az M alkálifém kationra példaképp a nátriumiont és a káliumiont említjük meg. Az 1. reakcióvázlaton szemléltetett folyamattal kapcsolatban elmondjuk, hogy a (II) képletű cefalosporinvegyületet poláris oldószerben, 6-7,5-ös pH-n, előnyösen 7—7,5-ös pH-n, 40—70 °C-on (előnyösen körülbelül 65 °C-on), mintegy 4-12 órán át, előnyösen 6-12 órán át reagáltatjuk a (III) általános képletű tiadiazokzármazékkal. A reakcióelegyet lehűtjük, majd körülbelül 2,5-3,0 pH-értékig savanyítjuk, és a kapott terméket a hagyományos eljárásokkal nyerjük ki. A reakcióhoz sokféle poláris oldószert használhatunk, melyek közül példaként a következőket említjük meg: acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szuífoxid, tetrahidrofurán, rövidszénláncú alkoholok, etoxilezett éterek (például etiién-glikol-dimetiléíer), rövidszénláncú alkilftalátok és rövidszénláncú alkil-ketonok. Ezek közül előnyös a dietiléter, az aceton, az etüalkohol és ezek keverékei. Előnyösebben az oldószer etilalkohol és aceton vizes keveréke. Különösen előnyös oldószer a víz. A reakciót 6 és 7,5 között bármilyen pH-értéken lefolytathatjuk, azonban a szélsőségesen bázikus vagy savas pH elroncsolja a fUaktám gyűrűt, valamint nemkívánatos melléktermékeket eredményez. Az előnyös pH tartomány 7-7,5. A reakció 40 és 70 °C között bármilyen hőmérsékleten lefolytatható, azonban előnyös a 65 °C. Jóllehet legkényelmesebb a reakcióelegyet 4-12 órán át, előnyösen 6—12 órán át melegíthetjük. A reakcióidő végén a reakcióelegyet lehűtjük és megsavanyítjuk, előnyösen 2,5-3,0 pH-ra. Ennél alacsonyabb pH-érték nem ajánlott, mert az amino-heterocikiusos gyűrű hajlamos a visszaoldódásra, illetve az 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
