185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
1 185 633 2 racém-4-amino-5-klór-N-[(9a0H)-7|3-(c>-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-o-ánizsamid; racém-N-[(9a/3H)-70-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kino- Uzin-2ct-il]-5 -(etil-szulfonil)-o-ánizsamid. Az analgetikus hatású (I) általános képletű vegyületek 5 közül: racöm-N-[(9aßH)-7ß-(o-kl0r-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2űi-il ]-propionanilid ; racém4'-klór-N-[(9a|3H)-70-(o-klór-fenil)-oktahidro- 2H-kinolizin-2a-il]-propionanilid; 10 racém-3'-klór-N-[(9aj3H)-7j3-(o-klór-fenil)-oktahidro- 2H-kinolizin-2a-iUpropionanilid; rac6m-N-[(9aßH)-7ß-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-propionanilid; racim-4'-fluor-N-[(9aßH)-7ß-(o-fluor-fenil)-oktahidro- 15 2H-klnol izin-2a-il J-pro pionanilid: racém-4'-fluor-N-l(9a|3H)^-fenil-oktahidio-kinolizm-2a-il]-propionanilid; racém-N-[(9a£H)-7j3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2H-kino- ^ lizin-2o:-il]-acetanilid; 20 racém-N-[(9apií)-7(3-(o-klói-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-N-butil-propionaniid; racém-N-[(9a(3H)-7j3-fenil-oktahidro-2H-kinolizin-2oííl]-proplonaníHd. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) álta- 25 kínos képletű fenil-kinolizidin-szárinazékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő. hogy a) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű karboxamidok előállítása esetén (mely képletben X jelentése a fent megadott és 30 Ru N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-(kis szénatomszámú)alkanoil-amino-, a benzol-gyűrűben adott esetben halogén-helyettesített N-fenil-N-(k\s szénatomszámú)-alkanoil-amino-, €4.7 cikloalkil-karbonil-amino-, 2-tienilkarbonll-amino- vagy 2-oxo-l-pírrolidinll-karbonil-aniino- 35 csoport), valamely (V) általános képletű primer vagy szekunder amint (mely képletben X jelentése a fent megadott és R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy adott esetben halogén helyettesített fenilcsoporí) acilezünk; vagy 40 b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű ketonok előállítása esetén (mely képletben X jelentése a fent megadott és R12 jelentése fluor-bcnzoil-csoport), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent 45 megadott és R13 fluor-fenil-csoportot képvisel) diboránnal és hidrogén-peroxiddal kezelünk és a kapott karbinolt oxidáljuk; vagy c) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV—4) általános képletű vegyületek előállítása 50 esetén (mely képletben X jelentése a fent megadott és A jelentése A jelentésével azonos, azonban R2 oxigénatomot képvisel és R3 hidrogénatomot jelent), valamely (VIII) általános képletű fenilén-diamin-származékot (mely képletben X, R4 és R5 jelentése a fent megadott) 55 valamely (IX) általános képletű ciklizálószerrel kondenzálunk (mely képletben Rb és Rc jelentése halogénatom, amino- vagy 1 -imidazolil-csoport); vagy d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV-5) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben X, R\ R4 és Rs jelentése a fent megadott), dj) a megfelelő (IV—6) általános képletű oxo-vegyületet (mely képletben X, R3, R4 és R5 jelentése 65 a fent megadott) foszfor-pentaszulfiddal (P2S5) reagáltatjuk; vagy d_,) valamely (VIII) általános képletű fenilén-diaminszármazékot (mely képletben X, R4 és R5 jelentése a fent megadott) tiofoszgénnel, tiokarbonildiimidazollal vagy szénkéneggel (CS2) reagáltatunk, majd adott esetben N-alkilezzük; vagy e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV—7) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben X, R2, R4 és R5 jelentése a fent megadott és R31 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport), valamely (IV-8) általános képletű vegyületet (mely képletben X, R2, R4 és R5 jelentése a fent megadott) N-alkilezünk; majd kívánt esetben egy kapott racemátot az enantiomerckre szétválasztunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Az a)-e) eljárásokat önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az a) eljárás szerint az (V) általános képletű primer vagy szekunder aminok acilezését önmagukban ismert módon, a szokásos acilezőszeiek segítségével végezhetjük el. E célra pl. a megfelelő karbonsavak reakcióképes származékait (pl. savhalogenideket — különösen savkloridokat; savanhidrideket — különösen vegyes anhidrideket, pl. klór-hangyasav-etilészterrcl képezett vegyes anhidrideket; vagy észtereket - pl. metil- vagy etil észtereket) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. trietil-arnin, piridin vagy alkálifémkarbonátok) jelenlétében végezhetjük el. A megfelelő szabad karbonsavakkal történő acilezést vízelvonószerek (pl. diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként szokásos iners oldószereket (pl. benzolt, toluolt vagy dietilétert) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen mintegy 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A b) eljárás szerint a (III) általános képletű ketonokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű iiidén-vegyüleíet előbb diboránnal kezeljük, majd a kapott addíciós terméket hidrogén-peroxiddaí oxidációs úton a megfelelő karbinol epimerek keverékévé alakítjuk, melyet azután a megfelelő ketonná oxidálunk. A diboránt előnyösen ismert módon in situ képezhetjük pl. egy alkálifém-bór-hidridből és bórtrifluorid-éterátból valamely éterben mint oldószerben (pl. eulén-glikol-dimetiléterben) kb. -20 °C és mintegy +50 ’C közötti hőmérsékleten. A kapott karbinolnak a kívánt ketonná történő oxidációját a szokásos szervetlen vagy szerves oxidálószerekkel végezhetjük el. E célra p). króm-trioxidot, mangán-dioxidot, aikálifém-permanganátokat, ezüst-karbonátot vagy dimetilszulfoxid) ecetsavanhidrid/trietilamin rendszert alkalmazhatunk. Az (V) áh alános képletű ketont az epimerek elegye (2aH + + 2/3H) alakjában kapjuk. A nyert epimer-keveréket alkáliféni-alkoholáttal történő kezeléssel kívánt esetben a stabilabb 2)3H-epimeiré alakíthatjuk. Az oxidációt iners oldószerben (pl. acetonban) végezhet] 'ük el; az epimerizációt előnyösen valamely alkoholos oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkanolban) hajthatjuk végre. Az oxidációt ill. epimerizációt előnyösen kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk /égre. 3
