185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
185 633 2 A c) eljárás szerint a (1V-4) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű fenilén-diamin-származékot egy (IX) általános képletű ciklizálószerrel (pl. foszgénnel, karbonil-diimidazollal vagy karbamiddal) kondenzálunk; ekkor egy (IV—1) típusú benzimidazoíinon-származék keletkezik. A d) eljárás szerint a (IV—5) általános képletű tionokat a (IV—6) általános képletű oxo-vegyületekből az imidazol-gyűrűhöz kapcsolódó oxigénatomnak önmagában ismert módon foszfor-pentaszulfiddal kénatomra történő lecserélésével, vagy egy (VIII) általános képletű fenilén-diamin-származékból önmagában ismert módon tiofoszgénnel, tiokarbonil-diimidazollal vagy szénkéneggel történő kezeléssel állíthatjuk elő. Az e) eljárás szerint a (IV-8) általános képletű vegyületek N-alkilezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A c) és d2) eljárás különösen olyan (IV-4) illetve (IV—5) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, melyekben R4 és R5 eltérő jelentésű. Az ímidazol-gyűrűn N-alkilezett (IV—7) általános képletű vegyületeknek az e) eljárás szerint történő előállítását szokásos N-alkílezőszerekkel (pl. kis szénatomszámú alkil-halogenidekkel, mint pl. metil-jodiddal) végezhetjük el. A racemátoknak az optikai antipódokra történő szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A kapott (I) általános képletű bázisokat szokásos módszerekkel alakíthatjuk savaddíciós sóikká. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok vagy közbenső terméket ismert vegyületek ill. önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű primer aminokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű ketont (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott) hidroxilarnin-hidrokioriddal reagáltatunk, majd a kapott oximoí redukáljuk (pl. nemesfém-katalizátor - mint pl. Raney-nikkel - jelenlétében történő hidrogénezéssel). Az (V) általános képletű szekunder aminokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű ketont egy primer aminnal reduktív körülmények között arninálunk. Primer aminként elsősorban anilint vagy kis szénatomszámú alkil-aminokaí (pl. met.ilamint vagy etil-amint, stb.) alkalmazhatunk. Redukálószeiként előnyösen alkálifém-ciano-bórhidrideket (pl. nátrium-ciano-bórhidrideí) használhatunk. Az előnyös 2|3H-epimereket az (V) általános képletű aminok diasztereomer-keverékéből kromatográfiás úton vagy az addíciós sók (pl. hidrokloridok) frakcionált kristályosításával választhatjuk el. A (X) általános képletű ketonokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű j3-keto-észtert (mely képletben X jelentése a fent megadott; Ra jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; és az 1-, 7- és 9ahelyzet relatív konfigurációja a képleten megadott) dekarboxilezünk (lásd: le) példa). A (XI) általános képletű |3-keto-észtereket a megfelelő (XII) általános képletű telítetlen 0-keto-észterekből (mely képletben X és Ra jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon hidrogénezéssel állíthatjuk elő (lásd pl. lf) példa). 4 1 A (XII) általános képletű észtereket a fenil-gyűrűn megfelelően helyettesített 5-fenil-2-piperidonokból önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő (lásd pl. lg) példa). A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű ilidén-vegyületeket a (X) általános képletű ketonokból egy R13CH2P(C6H5)3+C1- általános képletű vegyülettel és n-butil-litiummal elvégzett Wittigrcakcióval állíthatjuk elő (lásd pl. 7. példa). A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (Vili) általános képletű fenilén-diamin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű primer amint a megfelelően helyettesített o-halogénnitro-benzollal (előnyösen o-klór- vagy o-fluor-nitrobenzol-származékkal) reagáltatunk, majd a nitrocsoportot - pl. sósavval és vasporral - aminocsoporttá redukáljuk. Az e) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IV—8) általános képletű benzimidazolinon-származékokat a megfelelő (XIII) általános képletű telítetlen vegyüld tekből (mely képletben X, R2, R4 és Rs jelentése a fent megadott és a 7- és 9a-helyzet relatív konfigurációja a képletben megadott) hidrogénezéssel állíthatjuk elő. A (XIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű (3-ketoésztert egy (XIV) általános képletű diaminnal (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott) melegítünk. Az (V), (VI) és (VIII) általános képletű új közbenső termékek Ül. kiindulási anyagok előállítása ugyancsak t dálmányunk tárgyát képezi. Az (I) általános képletű új fenü-kinolizidin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és neuropleíikus, központi idegrendszeri csillapító, írankviliáns, hányásellenes és/vagy analgetikus hatást » rutainak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban antipszichotikus ill. hányáseüenes ill. analgetikus hatású készítmények előállítására alkalmazhatjuk. E gyógyászati készítmények pszichózis, neurózis, hányinger ellen és fájdalomcsülapít ísra használhatók. Az (I) altalános képletű vegyületek neuroleptikus tulajdonságait az. alábbi tesztekkel igazoljuk. Rúdmászó teszi („pole climbing test'’) patkányon A kísérletnél minden dózishoz 10-10 patkányt alkalmazunk. A patkányokat edzés utján arra tanítjuk, hogy a kísérleti ketrecből közvetlenül a hangjelzés (kondicionált inger) és padlórácsozaton keresztül átadott elektrosakk (nem-kondicíonált inger) után függőleges rúdra kiugoijanak. A kondicionált reakció 50%-os gátlását ! at órás megfigyelési idő mellett az Eso BCR paraméter, míg a nem-kondícionált reakció gátlását az ED10 BÚR paraméter segítségével határozzuk meg. Spiroperidol-megkötő teszt (in vitro) Az in vitro kísérletnél 5-receptorként boíjmstriatumot alkalmazunk [irodalom: Creese és tsai: Life Sei. 17, 993 (1975)] és Field és tsai módszerével analóg módon [Brain Research 136, 578 (1977)] (3 H)-spiroperidollal iakubáljuk. 4 különböző koncentrációból háromszoros 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
