185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
1 185 633 2 Találmányunk gyógyászatilag értékes új fenil-kinolizidin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új fenil-kinolizidin-származékok (mely képletben X jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; R1 jelentése fluor-benzoil-, N-(kis szénatomszámű)alkil-N-(kis szénatomszámu)-alkanoil-amino-, a benzol-gyűrűben adott esetben halogén-helyettesített N-fenil-N-(kis szénatomszámú)-alkanoil-amino-, 4-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-amino-, 2- tienil-karbonil-amino- vagy 2-oxo-l-pirrolidiniikarbonil-amino-csoport vagy valamely (A) általános képletű csoport, ahol R2 oxigén- vagy kénatomot jelent; R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R4 brómatomot, jódatomot., ciano-, kis szénatom-számú alkoxikarbonil- vagy szulfamoilcsoportot képvisel és R5 jelentése hidrogénatom) és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek racém vagy enantiomer alakban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak és enantiomeijeinek előállítására egyaránt kiterjed. Az (1) általános képletben — és a további általános képletekben is — a 7- és 9a-helyzetben, illetve 7- és 2- helyzetben levő hidrogénatomot egymáshoz képest transz-állásúak; a 9a- és 2-helyzetű hidrogénatomokat önkényesen |3-he!yzetűnek és a 7-helyzetű hidrogénatomot ennek megfelelően a-helyzetűnek jelöltük. Az (1) általános képletű kinolizidin-származékok és a megfelelő közbenső termékek és kiindulási anyagok azonban nincsenek erre az abszolút konfigurációra korlátozva, hanem valamennyi enantiomer formát magukban foglalják, azaz a 9aa-, 2a- és 7j3-helyzetű hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket és a két enantiomer forrna racemátjait is. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” illetve „kis szánatomszármí aikoxicsoport’’ kifejezésen 1—4 szénatomos csoportok értendők. A három vagy négy szénatomot tartalmazó csoportok egyenesvagy elágazóláncűak lehetnek. Az R' helyén levő acilamíno-csoportok acilcsoportja kis szénatomszámú alifás karbonsavakból (pl. ecetsavbói vagy propionsavból), 4—7 szénatomos cikioalkánkarhonsavakból (pl. ciklopropánkarbonsavból, cikiohexánkarbonsavbói), tiofén-2- karbonsavból vagy 2-oxo-l-pirrolidin-karbonsavból származtatható le. Az R1 helyén levő acil-amino-csoportok adott esetben a nitrogénatomon helyettesítve lehetnek (pl. kis szénatomszámú alkii- vagy fenilcsoportíal). Az (I) általános képletű fenil-kinolizidin-származékok savaddíciós sói gyógyászatilag értékes szokásos szervetlen vagy szerves savakkal képezett add.íciós sók lehetnek. A sóképzéshez pl. ásványi savak (pl. kénsav. salétromsav, foszforsav), hidrogén-halogenidek (pl. sósav, hidrogén-bromid), szerves savak (pl. borkősav, citromsav, alifás vagy aromás szuifonsavak, maleinsav, mandulasav stb.) alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek alcsoportjai az alábbiak: a) (11) általános képletű karboxamidok (mely képletben X jelentése a fent megadott és Rn jelentése a fen- 2 t.ekben meghatározott acil-amino-csoport) racém alakban vagy enantiomer formájában, és savaddíciós sóik. b) (III) általános képletű ketonok (mely képletben X jelentése a fent megadott és R12 jelentése fluor-benzoil-csoport) racém alakban vagy enantiomer formájában, és savaddíciós sóik. c) (IV—1) általános képletű benzimidazolinon- és tion-származékok (mely képletben X, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fent megadott) racém alakban vagy enantiomer formájában, és savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületek többfajta farmakológiái hatást mutatnak, így neuroleptikus, hányásellenes ás/vagy analgetikus hatással rendelkeznek. Különösen előnyös farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek az X helyen o-klór- vagy o-fluor-heiyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. A (III) általános képletű ketonok — különösen amelyekben R12 jelentése p-fluorbenzoil-csoport — neuroleptikus hatást mutatnak. Ugyancsak neuroleptikus hatást fejtenek ki a (II) általános képletű karboxamidok — különösen amelyekben R11 jelentése cikíopropán-karboxatnido-, 2-tiofén-karboxamido-, 2-oxo-l-pirrolidin-karboxamido-. vagy p-fluorbenzamido-csoport. Szintén neuroleptikus hatással rendelkeznek a (IV—1) általános képletű benzimidazolinon- és -tion-származékok — különösen amelyekben R4 jelentése brematom, jódatom vagy cianocsoport és Rs jelentése hidrogénatom, Hányásellenes hatást mutatnak az R11 helyén szulfamoil-benzamido- vagy kis szénatomszámú alkil-szjulfonil-benzamido-csoportot — különösen 5-szulfamoil-o-ánizsamido- vagy 5-(etil-szulfonil)-o-ánizsamido-csoportot — tartalmazó (II) általános képletű karboxamidok. Analgetikus hatást fejtenek ki a (II—1) általános képletű karboxamidok (mely képletben X jelentése a fent megadott; Rs jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen etilcsoport és R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport). Az (í) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: A neuroleptikus hatású (3) általános képletű vegyületek közül: racém'l-[(9aj3H)-7|3(c-fluor*fenil)-okta!i!dio-2H- kinoíizin 2a-il]-5-bróm-2-benzimidazolinon; racém-] -[(9aj3H)-7|3-(o-fluor-fenil)--oktahidio-2H- kinoÍizin-2a-il]-5-jód-2'-benzimidazolinon; raeém-1 -[(9a,6H)-7j3-ío-í!uor fenil)-oktahidro-2H- kinoIizin-2a-il]-5-ciano-2-benzimidazolinon; racém4-amino-5-klór-N-t(9a/3H)-7/3-(o-klór-fenil)oktahidro-2H-kinoiízin-2a-ilj-o-ánizsamid; racém-N-[(Sai3H)-7^-(o-klór-fenil)-oktaliidro-2H-kinolizin-2a-ilj-5-(etil-szu!foni!)-o-ánizsamid; racém-N-|(9a;1H)-7jiTo-klcr-fenil)-oktahidro-2H-kino-lizin-2a-il]-p-fluor-benzamid; racém-N-[(9a;3H)-7|3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-ciklopropán-karboxamid; racém-N-í(9aj3H)-7j3-(o-klór-fenil)-oktaliidro-2H-kinolizin-2a-il]-2-tiofénkarboxamid; racém-N-[(9aj3H)-7/3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-2-oxo-l-pirrolidin-karboxamid; racém-[(9a0H)-7|3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-ilj-p-fluor-fenil-keton. A hányásellenes hatású vegyületek közül: racém-N-[(9aj3H)-7/3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2«-il]-5-szulfamoil-o-ánizsamid; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
