185630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilizált izotóniás folyékony gyógyszerkészítmények előállítására
1 IS:' 630 2 a gyógyszerkészítmény általában több dózist tartalmaz, és kinyitás után már nem tartható steril körülmények között. A trimetoprim és a polimixin minden olyan alakban jelen lehet, amely szokásos az ilyen típusú gyógyszerkészítményeknél. A hatóanyagok általában savaddíciós sókként, például mint szulfátok vannak jelen. A trimetoprim és a polimixin mennyisége és egymáshoz viszonyított aránya általában olyan, amint az az ilyen típusú gyógyszerkészítményeknél szokásos, azaz egy megaegység polimixinre mintegy 0,01-1,0 g trimetoprimet, vagyis 1 g trimetoprimre számítva 1,000-100.000 megaegység, előnyösen 5,000—10,000 megaegység polimixint alkalmazunk. Minthogy az ilyen típusú folyékony gyógyszerkészítményekben a trime topámét általában 0,1 g/1 és 10 g/1, előnyösen például 1 g/1 koncentrációban alkalmazzák, így a polimixin koncentrációja célszerűen 10,000 megaegység/1 körül lehet. A gyógyszerkészítményeket bármilyen, az ilyen típusú készítmények előállításánál szokásos módon elkészíthetjük. E módszerek mindegyikénél a hatóanyagokat a folyékony vivőanyaggal elegyítjük. A találmány értelmében tehát úgy járunk el, hogy 1 liter térfogatú készítményre számítva 0,1 g-10 g 2,4-diamino-5-(3',4',5 '-trimetoxi-benzil)-pirimidint, előnyösen vízben oldódó savaddíciós só alakjában, ennek 1 g-jára 1,000—100,000 megaegység, előnyösen 5,000— 10.000 megaegység polimixint, előnyösen polimixinszulfátot, továbbá 0,0001-0,1 súly/tf.% etil-higany(Il)-tioszalicilsav-nátriumsót, izotóniás szerként 1—10 súly/tf.% 3-6 szénatomos,2-6 hidroxilcsoportot tartalmazó nem-ionos polihidroxi-vegyüleiei. és 1 liter össztérfogatot biztosító mennyiségű vizet összekeverünk. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa Nátriumklorid hatása a tiomerzál stabilitására vizes oldatban Tiomerzált 0,1 vegyes %-os, 0,01 vegyes %-os és 0,001 vegyes %-os vizes oldata alakjában és 0,8 vegyes %-os nátriumklorid-oldatban tároltunk 5, 25 és 50 °C-on, 15 napig. A visszamaradó tiomerzál mennyiségét 8 és 15 nap elteltével meghatároztuk nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC). A folyadékkromatográfiás meghatározást Cecil CE 210 szivattyú alkalmazásával és 250 mm hosszúságú, 4 mm belső átmérőjű rozsdamentes acéloszlopon végeztük, amely Spherisorb 10 ODS töltetet tartalmazott. Az eluálószer metanol, víz és foszforsav 60:50:1 arányú elegye volt. Az áramlási sebesség 2,6 ml/perc, a nyomás 12,5 MPa (1800 psig) és a minta befecskendezett térfogata 25 /il volt. A meghatározásokat környezeti hőmérsékleten végeztük. A kimutatás Cecil CE 212 típusú, változtatható hullámhosszúságú ultraibolya detektorral történt 222 nm hulláhosszúságon. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Tiomerzál kezdeti koncentrációja, % Hőmérséklet, °C Idő, nap Tiomerzál HPLC meghatározása A kezdeti koncentráció %-a 0,8 % sóoldat 5 100,8 32,5 25 8 101,8 5 0,001 50 28,9 5 5 105,2 30,3 25 15 96,5 5 50 44,6 nincs 5 103,3 69,1 25 8 99,7 50,0 0,01 50 95,1 50,2 5 95,6 69.2 25 15 104,3 59,0 50 nincs nincs 5 104,7 98,6 25 8 97,6 96.6 0,1 50 99.9 92,0 5 88,2 89,3 25 15 79,4 72,8 50 76,8 nincs Az 1. táblázatban feltüntetett eredmények azt mutatják, hogy vizes oldatban csekély mértékű a tiomerzál bomlása, nátriumklorid jelenlétében azonban jelentős mértékben bomlik. 2. példa Különféle izotóniás szerek hatása a tiomerzál stabilitására szemészeti készítményekben Szemcseppek sorozatát készítettük, amelyek ticmerzál 0,001 vegyes %-os vizes oldatát tartalmazták, továbbá hatóanyagként írimetoprim-szulfátot és polimixin-szulfátot, valamint egy izotóniás szert tartalmaztak. A készítmények összetétele azonos volt a 3. példa szerinti készítményével, azzal az eltéréssel, hogy az alkalmazott izotóniás szerek a 2. táblázatban megadottak voltak. Egy esetben nem adtunk a készítményekhez izotóniás szert, és ezt a készítményt használtuk kontrollként. Az egyes izotóniás szerekből annyit vettünk, hogy a készítmények izotóniásak legyenek a könnyváladékkal. Az egyes készítményeket hat hétig tároltuk 25 ^C-cn. A tiomerzál-tartaimat az 1. példában ismertetett módon határoztuk meg 3 nap, 1 hét. 3 hét és 6 hét elteltével. A kapott eredményeket a 2. táblázat tartalmazza. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
