185619. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tiszta klavuánsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és észterei előállítására
1 185 619 2 el. Ennek az acetonnal alkotott szolvátnak igen előnyös a stabilitása és a tisztasága a klavulánsav terc-butil-aminsójának a korábban, például a 862 211 számú belga szabadalmi leírásból ismert formáihoz képest. A szolvát a találmány értelmében azért is hasznosítható különösen 5 előnyösen, mert nagy tisztaságú és stabilis kristályos anyagként könnyen elkülöníthető. Ha tehát a klavulánsav és aterc-butil-amin reagáltatását aceton jelenlétében hajtjuk végre, akkor a képződő só acetonnal alkotott szolvátja formájában fog kicsapódni, 10 mégpedig ez a szolvát kötött acetont tartalmaz olyan mennyiségben, hogy hemi- vagy monoszolvátnak felel meg. Az elkülönítés és/vagy szárítás során a szolvát bizonyos mennyiségű acetont azért veszthet, mert a szolvatálás erőssége nem túl nagy, azonban a termékben 15 az aceton mennyisége tulajdonképpen nem lényeges paraméter és általában legfeljebb 17 súly% (vagyis legfeljebb a monoszolvátnak megfelelő mennyiségű) lehet. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a szolvátban az aceton mennyisége célszerűen 2-9 súly%, különösen 20 célszerűen 4-8 súly%, előnyösen mintegy 7 súly%. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szolvátban az aceton mennyisége nagy mértékben csökkenthető szerves oldószerre], például metil-izobutil-ketonnal vagy etil-acetáttal végzett mosás útján. A teljes acetontartalmat azonban 25 nehéz eltávolítani még vákuumban is, ami arra utal, hogy az acetonnal képzett szolvát külön kémiai egységként fogandó fel. Az acetonos szolvát előállítása során általában úgy járunk el, hogy a klavulánsavat tartalmazó oldatot legalább azonos térfogatú acetonnal keverjük 30 össze a terc-butil-aminnal való reagáltatással egyidejűleg, amikor a képződő só szolvát formájában fog kicsapódni. Előnyösen a terc-butil-amint oldjuk fel acetonban, majd az Így kapott oldatot összekevetjük a klavulánsav- 35 nak egy szerves oldószerrel alkotott oldatával. Az utóbb említett oldószer előnyösen etil-acetát, tetrahidrofurán, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton vagy ezek elegye lehet, de ezek közül a leginkább előnyösen az etü-acetátot hasznosítjuk. Az acetonos szolvát képződése szem- 40 pontjából előnyös, ha az összekeverés után a szerves oldószer és az aceton térfogataránya közel 1:1. Az először képződött acetonos szolvát átkristályosítása gyakran előnyös lehet a szennyezők mennyiségének még további csökkentése céljából. Az átkristályosításhoz 45 oldószerként célszerűen vizes acetont használunk. Az ilyen átkristályosítást hagyományos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a szolvátot vízben oldjuk, a kapott vizes oldathoz kis mennyiségű acetont adunk, szűrést végzünk, és ezután a szűrlethez nagyobb mennyi- 5° ségű acetont adunk — adott esetben keverés és/vagy hűtés közben — a kristályosítás végrehajtása céljából. Az adott esetben acetonos szolvát alakjában lévő klavulánsav-terc-butil-aminsót klavulánsawá vagy annak valamelyik gyógyászatilag elfogadható sójává ioncserével 55 vagy észterezéssel alakíthatjuk át. Az ilyen ioncserét végrehajthatjuk ioncserélő gyantákat használva, például úgy, hogy a terc-butil-aminsó oldatát nátrium-, kálium- vagy kalcium-formájú kationcserélő gyanta ágyán vezetjük át. Az e célra alkalmazható 60 kationcseréíő gyanták közé tartozik zz Amberlite IR 120 márkanevű gyanta, illetve az ezzel a gyantával ekvivalens gyanták. Alternatív módon az ioncserét úgy is végrehajthatjuk, hogy a terc-butil-aminsót cserebomlásba visszük egy bázissal, például egy gyógyászatilag elfogadható alkálifém vagy alkáliföldfém karbonátjával, hidrogén-karbonátjával vagy hidroxidjával, vagy pedig egy szerves karbonsav, például valamely III általános képletű alkánkarbonsav - a képletben R10 jelentése például 1— 20, előnyösen 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — sójával. Az e célra alkalmazható sókra példaképpen megemlíthetjük a megfelelő acetát-, propionátvagy etil-hexanoátsókat, amelyek közül előnyösen a 2- etil-hexánkarbonsav-nátriumsót és -káliumsót használhatjuk. A találmány értelmében lehetővé válik a klavulánsav sóinak tisztább formában való előállítása, mint az 1 508 977 és 1 543 563 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel. Így például az egyik különösen előnyös termék, a klavulánsavkálíumsó az említett szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint előállítható ugyan kristályos formában, ezek a kristályok azonban mikrokristályok. A találmány szerinti eljárás viszont lehetővé teszi a klavulánsavkáliumsó olyan tiszta formában való előállítását, hogy az nagy kristályokat — amelyek lehetnek jól azonosíthaTóan tűkristályok vagy pillangószerű alakú lapkristályok formájában — képez. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa Ismert módon kapott, 24,75 mg/ml koncentrációban nyers klavulánsavat tartalmazó etil-acetátos extraktum 63 liternyi mennyiségét 10 percen át 1,7 kg magnéziumszulfáttal keverjük, majd 1,7 kg „Norrit GSX” márkanevű aktív szenet adunk hozzá és a keverést még 10 percen át folytatjuk. Az így kapott szuszpenziót ezután vákuumos szívatás mellett finomszövésű kanavász szűrőn ( tuccs-szűrőn) szűrjük, majd az utóbbit 10 liter etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd az így kapott 71 liternyi folyadékhoz [amely 23.7 mg/ml klavulánsavat tartalmaz vízmentes etil-acetátban oldva] 71 liter acetont és ezután 30 perc leforgása alatt 1,13 liter terc-butil-amin 5,6 liter acetonnal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 60 percen át keverjük, majd a szilárd terméket centrifugálással .‘lkülönítjük. A terméket ezt követően 10-10 liter acetonnal kétszer mossuk, majd szobahőmérsékleten íluidágyas szárítóban szárítjuk, 2,25 kg mennyiségben idavulánsav-terc-butil-aminsót kapva acetonos szolvát formájában. A termék elemzésének tanúsága szerint 65.8 súly% szabad savat, illetve 97 súly % klavulánsavterc-butil-aminsót tartalmaz acetonos szolvát formájában. így a tiszta termékre korrigált hozam 88 %. Nujolmullszövetben felvett infravörös spektrumában 1780//?laktámgyűrű karbonilcsoportja), 1708 (szolvatáló aceton) és 1695 (>C = C<) cm-1-nél észlelhető jellegzetes abszorpció, összehasonlítási célokból megjegyezz^, hogy a fenti mintához szabad acetont adva 1721 cm 1 értéknél a szabad acetonnak megfelelő abszorpció észlelhető, míg a nem szoívatált klavulánsav-terc-butil-aminsó nem mutat abszorpciót 1708 cm-1 értéknél. 3
