185619. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tiszta klavuánsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és észterei előállítására
1 185 619 2 2. példa Klavulánsav-terc-butil-aminsó acetonos szolvátjának átkristályosítása: Az 1. példa szerint előállított termékből vett mintát szobahőmérsékleten olyan mennyiségű vízben oldjuk, hogy a klavulanátionra számítva 20 vegyes %-os oldatot kapjunk. Ezután a vizes oldathoz nyolcszoros térfogatmennyiségű acetont adunk közel 10 perc leforgása alatt, majd az így kapott oldatot szüljük. A szűrlethez további 32-szeres térfogatmennyiségű acetont adunk közel 30 perc leforgása- alatt, majd az ekkor kapott elegyet 2 órán át keverjük 0—5 °C-on. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd fluidágyas szárítóban megszárítjuk. Az így kapott termék elemzésének tanúsága szerint 66,0 súly% szabad savat, illetve 99,7% szolvátot tartalmaz. így a tiszta termékre korrigált hozam 85 %. A példa szerinti átkristályosítás eredményeképpen a kapott termék mintegy 1-2%-kal tisztább, mint a kiindulási anyag. 3. példa 20 °C-on 2,55 kg, acetonos szolvát formájában lévő klavulánsav-terc-butil-aminsót feloldunk 68 liter, 1,4 liter vizet tartalmazó izopropanolban, majd az így kapott oldatot átszűrjük „in-line” típusú szűrőn, ezután pedig 2 liter izopropanollal átmossuk. Ezt követően 20 perc leforgása alatt 6,1 liter 2 n izopropanolos 2-etil-hexánkarbonsav-káÜumsó-oldatot (1,4 mólekvivalens) adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd 2 órán át 0-5 °C-on hütjük. A kivált terméket vákuumos szívatás mellett finomszövésű kanavászszűrőn nitrogéngázos öblítés mellett kiszűrjük, majd 10 liter izopropanollai és 10 liter acetonnal mossuk. Szobahőmérsékleten vákuumban végzett szárítás után 1,8 kg klavulánsav-káliumsót kapunk, amely elemzésének tanúsága szerint 82,3 sűly% klavulánsavat tartalmaz. így a tiszta termekre korrigált hozam 89%. 4. példa 28,7 g nem szolvatált klavulánsav-terc-butil-aminsót (69,8 súly% tiszta savat tartalmaz) feloldunk 20 °C-on 760 ml, 10-40 ml vizet tartalmazó izopropanolban, majd az így kapott oldatot szűrjük és további 25 ml izopropanollai átmossuk. Ezután az oldathoz 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 71 ml 2 n izopropanolos 2-etiiliexánkarbonsav-kálíumsó-oldatot (1,4 mólekvivalens), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük és ezután 2 órán át 0—5 °C-on hűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, 100 ml izopropanollal és 100 ml acetonnal mossuk, végül szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 20,5 g mennyiségben klavulánsav-káliumsót kapunk, amely elemzésének tanúsága szerint 81,2 sűly% klavulánsavat tartalmaz. így a hozam 83,0%. 1 5. példa A klavulánsav-terc-butil-aminsó összehasonlítása más aminsókkal a) Kísérleti módszer Klavulánsav etil-acetáttal alkotott oldatát (mintegy 20 000 jUg/ml koncentrációjú) azonos térfogatmennyiségű acetonnal hígítjuk, majd 10 °C-on 0,5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,25 mólekvivalens amin acetonos oldatát. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után további 1 órán át keveijük, majd a kivált (ha képződik) csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. b) Eredmények i) Terc-butil-aminsó Az a) bekezdésben ismertetett kísérleti körülmények között a klavulánsav-terc-butil-aminsó 95%-os hozammal képződik. ii) Tipikus tercier aminok írietil-amin: nem képződik csapadék tripropil-amin: nem képződik csapadék iii) Más aminok ciklohexii-amin: csapadék rendkívül lassan képződik hozam (nem korrigált tisztaságra) = 68% terc-oktil-amin: csapadék meglehetősen jói képződik hozam (korrigált tisztaságra) : 76% n oktil-amin: nem képződik csapadék. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás tiszta klavulánsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy nyers klavulánsavat szerves oldószerben, célszerűen etilacetátban, metil-acetátban, propil-acetátban, acetonban, n-butil-acetátban, metil-etil-ketonban, metil-izobutilketonban, tetrahídrofuránban vagy ezek tetszőleges elegyében terc-butil-aminnal reagáltatunk, adott esetben további mennyiségű aceton jelenlétében, az adott esetben acetonos szolvát alakjában képződött klavulánsav-terc-butil-aminsót elkülönítjük és klavuiánsawá vagy kívánt esetben ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a klavulánsav sóvá való átalakításhoz gyógyászatilag elfogadható kationt tartalmazó alkálífémvegyületet használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a klavulánsav sóvá való átalakításhoz káliumvegyületet használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként etil-acetátot használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acetonos szolvátot 4—8 súly% acetont tartalmazó formában különítjük el. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer és aceton térfogatarányát 1:1 értékre állítjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 db rajz, 3 képlettel
