185617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott bronholitikus és tokolitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 617 2 / térhálósított, 5,19 mval/száraz gyanta Na-kapacitású és 200-400 mesh szemcseméretű gyanta 4,98 mval mennyiségű hexoprenalint tartalmaz, ami 1229,6 mg hexoprenalin/g gyantának felel meg. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények felszabadulásának sebessége nagyon kedvező. In vitro kísérletek azt mutatják, hogy a 4%-ban térhálósított, fentiekben jellemzett polisztirol alkalmazása esetén 8 óra után az eredetileg jelenlevő hexoprenalin hatóanyagnak körülbelül 80%-ra szabadul fel. Ha csak 2%-ig térhálósított gyantát használunk, többnyire már körülbelül 3 óra múlva körülbelül- 80%-os felszabadulást értünk el. Azt, hogy egy ilyen kevéssé térhálósított gyanta esetén is ilyen mértékű visszatartás figyelhető meg, különösen meglepőnek kell tartanunk. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmény oxidációval szembeni rendkívüli stabilitása arra mutat, hogy a hexoprenalin egyenletesebben és teljesen a gyantához kötődik. A találmány szerinti készítményeket elsősorban perorális beadásra szánt gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel, ezek mind szilárd készítmények, például kapszulák, drazsék, vagy tabletták, mind szuszpenziók, például szirupok lehetnek. Egy egyszeri adag előnyösen 2,4 mg összetételt tartalmaz, ez 1,5 mg-os egyszeri hexoprenalin adagnak felel meg. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa Divinilbenzollal 4%-ig térhálósított, 200-400 mesh szemcsenagyságú, kereskedelemben kapható polisztirolszulfonsavgyantát a kis molekulasúlyú alkotórészek eltávolítása céljából egymás után 2 n ammóniumhidroxidoldattal és 2 n sósav-oldattal melegítünk, dekantáljuk és kimossuk. Ezután protonokkal való feltöltés céljából n sósav-oldattal kezeljük. Az így előkezelt gyanta 1 g-ját 10 órán keresztül rázzuk nitrogén atmoszférában és fénytől védve 1,5 g N,N'bisz[2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-hidroxietil]-hexametiléndiamin 100 ml kétszer desztillált vízzel készített oldatával. A feltöltött gyantát leszűrjük és kétszer desztillált vízzel utánöblítjük, majd vákuumszárítószekrényben megszárítjuk. A gyantához kötődött, pontos hexoprenalin mennyiséget a feltöltés után az oldat kiindulási és maradék koncentrációja közötti különbségből számítjuk ki. Ez 1250 mg-ot tett ki, amely 5,07 mval-nak felel meg, ami a gyanta Na-kapacitásának 98,40 %-a. Ez 1066 mg szabad hexoprenalin bázisnak felel meg. A rezinát hexoprenalintartalma 51,6 súly%. Az így előállított rezinát felszabadulásának sebességét az úgynevezett „replacementclosed tube” módszerrel határoztuk meg, azaz a rezinátot óránként friss eluálószerrel kevertük össze és ráztuk. Az eluáló folyadék az első és második órában mesterséges gyomornedv (pH = 1,3) és a harmadik órától mesterséges bélnedv (pH = 6,5) volt 37 °C-on. Gyomornedv: 0,199 m; 2 g nátriumkloridot és 80 ml n sósav-oldatot kétszer desztillált vízzel 1000 ml-re töltöttünk fel. Bélnedv: 0,07 m; 10,09 g dinátriumhidrogénfoszfát-monohidrátot és 1,76 g nátriumdihidrogénfoszfát-dodekahidrátot kétszer desztillált vízzel 1000 ml-re töltöttünk fel. Az így meghatározott felszabadulási sebesség értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Óra A felvett mennyiségből leadott hexoprenalin (%) 1 36 2 55 3 66 4 70 5 75 6 78 7 80 8 81 Ha a 200-400 mesh szemcsenagyságú gyanta helyett 50—100 mesh szemcsenagyságút használunk, a felvett mmnyiség (feltöltődés) grammonként 4,24 mval, illetve 1C48 mg, ez a nátriumkapacitás 91,14%-a. Ha az N,N'-bisz[2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-hidroxietil]hexametiléndiamin dihidrokloridja helyett a diszulfaminátot, a diacetátot vagy a dihidrobromidot használjuk és egyebekben a fentiekben leirt módon járunk el, 200- 4C0 mesh szemcsenagyságú gyanta alkalmazása esetén a diszulfaminát használatakor a felvett mennyiség 4,98 mval/g, ez a Na-kapacitás 96,7 %-adiacetát használatakor 4,92 mval/g. ez a Na-kapacitás 95,5 %-a és dihidrobromid használatakor 4,95 mval/g, ez a Na-kapacitáí 96,1 %-a. 2. példa 1 g, az 1. példa szerinti módon előkezelt, divinilbeizollal 2 %-ig térhálósított, 200-400 mesh szemcsenagyságú polisztirolszulfonsavgyantát 200 ml desztillál vízben szuszpendálunk, oszlopba töltjük, majd az oszlopra 100 ml olyan vizes hexoprenalin • 2HC1 oldatot viszünk fel nitrogén atmoszférában és fény kizárása közbe 1, amelynek hexoprenalin koncentrációja 1,5 súly%, és a csepegési sebesség 1 ml/perc. Ezután kétszer desztillált vízzel utána öblítjük, a gyantát az oszlopból kiveszsziik, és az 1. példában leírt módon megszárítjuk. A feltöltődés 4, 98 mval/g, illetve 1229,6 mg|g volt, ez a Na-kapacitás 93,96%-a, ami 1047 mg szabad Hexopr< nalin-bázisnak felel meg, a rezinát Hexoprenalintartalma 51,1 súly %. Az 1. példa szerinti módon meghatározott felszabadulás sebesség az alábbi volt. Óra A felvett mennyiségből leadott hexoprenalin (%) 1 55 2 72 3 80 4 82 5 85 6 86 7 87 8 88 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
