185523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenil-alkil-amino-etil-szalicilamid előállítására
1 185 523 2 használhatók. Előnyösen pcrorálisan adhatók be, de injekció alakjában is alkalmazhatók. Előnyösen perorálisan adhatók be, de injekció alakjában is alkalmazhatók. A laboratóriumi kísérletek azt mutatták, hogy az (R, R) izomernek vagy farmakológiailag elfogadható sójának hatásos perorális adagja az emlős testsúlyára vonatkoztatva jellegzetesen 0,01—25 mg/kg, előnyösen 0,5—5 mg/kg lehet. A találmány tehát olyan gyógyszerkészítmény előállítására is vonatkozik, amely hatóanyagként (-)-5-{(R)-I-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etiljszalicilamidot vagy farmakológiailag efogadható savaddíciós sóját farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal vagy kötőanyaggal együtt tartalmazza; az említett (R, R) optikai izomer lényegileg mentes a megfelelő (R, S), (S. R) és (S. Sj optikai izomerektől. A gyógyszerkészítmények előnyösen egységnyi adagban, például tablettaként, pilulaként, kapszulaként, végbékúpként vagy ampulában levő injektálható készítményként állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények például poralakúak vagy szirupok, elixirek vagy szuszpenziók is lehetnek. A szükséges napi mennyiséget egyetlen adagként vagy több részre felosztott adagokban adhatjuk be. A beadandó pontos gyógyszermennyiség természetesen különféle tényezőktől, például a kezelendő egyed korától és súlyától, valamint az egyéni reakcióképességtől függ. Az adagegységek a találmány szerinti (R, R) izomert vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját előnyösen 2—500 mg, még előnyösebben 10—200 mg mennyiségben tartalmazhatják. A fent leírt gyógyszerkészítményekben használható fermakológiailag elfogadható vivőanyagok például a következők lehetnek: cukrok, például tejcukor, szacharóz, mannités szorbit; keményítők, például kukoricakeményítő; tápiókakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és cellulózszármazék, például nátriumkarboximetilcellulóz, etilcellulóz és metilcellulóz; kalciumfoszfátok, például dikalciumfoszfát és trikalciumfoszfát; nátriumszulfát; kalciumszulfát; polivinilpirrolidon; polivinilalkohol; sztearinsav; alkálifóldfémsztearátok, például magnéziumsztearát és kalciumsztearát; növényi olajok, például földi mogyoróolaj. gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj és kukoricacsíraolaj: nem-ionos, kationos vagy anionos felületaktív anyagok; etilénglikol polimerek; 0-cikIodextrin; zsíralkoholok; hidrolizált gabonafélék; és egyéb nem toxikus, összeférhető töltőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok és a gyógyszerészi gyakorlatban általában használt csúsztatóanyagok. Egyes betegeknek a találmány szerinti (R, R) izomerrel való kezelése alkalmával kívánatos lehet, hogy ugyanabba a gyógyszerkészítménybe más gyógyászatilag hatásos anyagot is belefoglaljunk. Például olyan betegek kezelésére, akiknél a só- és víz-háztartás egyensúlyban tartása nehézséget okoz, hatékony mennyiségű diuretikumot, például hidroklórtiazidot vagy triklórmetazidot foglalhatunk a készítménybe. Gyógyszerkészítmények A következő példákban a hatóanyag előnyösen (-)-5((R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etilj-szalicilamid-hidroklorid, de magának az (R, R) izomernek vagy egy másik farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójának, különösen az itt megnevezett sójának egyenértéknyi mennyiségével helyettesíthetjük. Injekciós oldat mg/ml Hatóanyag 5,00 mctil-p-hidroxibcnzoát 0,80 propil-p-hidroxibenzoát 0,10 dinátriumcdctát 0,10 citromsav-monohidrát 0,08 dcxtróz 40,00 injekcióra alkalmas vízzel kiegészítve l,00ml-re Előállítási eljárás: A p-hidroxibcnzoátot az injekcióra alkalmas víz egy részében 60—70°-on feloldjuk, az oldatot 25—35-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk és feloldjuk a többi adalékanyagot és a hatóanyagot. Az oldatot végső térfogatára kiegészítjük, sterilizáló membránon át szűrjük, és steril fio-Iákba töltjük. Perorális gyógyszerkés. zítniények a) Kapszulák Kapszulánkénti mennyiség Hatóanyag tejcukor kukoricakeményítő magnéziumsztearát 200.0 mg 100,0 mg 223.0 mg 111,5 mg 75,0 mg 37,5 mg 2,0 mg 1,0 mg 500,0 mg 250,0 mg Előállítási eljárás: A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt egyenletesen összekeverjük, majd a kapott porhoz keverjük a magnéziumsztearátot. A keveréket alkalmas méretű, kétrészes zselatin kapszulákba töltjük. b) Tabletták Tablettánkéiul mennyiség (m) Hajtóanyag tejcukor kukoricakeményítő víz (ezer tablettánként) kukoricakeményítő magnéziumsztearát 200,0 100,0 211.0 105,5 12.0 6,0 120.0 ml* 60,0 ml* 75,0 37,5 2,0 1,0 500,0 250,0 ’A víz az előállítási eljárás folyamán elpárolog. Előállítási eljárás: A hatóanyagot a tejcukorral egyenletesen elkeverjük. A kukoricakeményítő kis részéhez a vizet hozzákeverjük, majd a kapott kukoricakeményítőpépet hozzáadjuk a hatóanyag és tejcukor keverékéhez, és egyenletesen nedves tömeg keletkezéséig keverjük. A kapott nedves tömeghez hozzáadjuk a többi kukoricakeményítőt, és egyenletese eloszlású granulátummá keverjük. A granulátumot alkalmas őrlőgépen átvezetve, 19 mm lyukbőségű rozsdamentes szitán szitáljuk át. Az őrölt granulátumot alkalmas szárítókemencében a kívánt nedvességtar•alom, eléréséig szárítjuk. A száraz granulátumot alkalmas őrlőgépen áthajtva, 1,6 mm lyukbőségű 'ozsdamentes szitán átszitáljuk. A kapott keveréket a magnéziumsztearáttal elkeverve, a kívánt alakú, vastagságú, keménységű és szétesési képességű dtablettákká sajtoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
