185523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenil-alkil-amino-etil-szalicilamid előállítására
1 185 523 2 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az 5-í(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(I-metil-3-fenil-propiI)-amino]-etil)-szalicilarnid és gyógyászati lag elfogadható savaddíciós sói előállítására a megfelelő (R, S), (S, R) és (S, S) optikai izomerektől lényegében mentes alakban, azzal jellemezve, hogy a,) egy 4-0-védett-a-bróm-3-karbamoil-acctofcnont egy (R)-N-védett-(l-mctil-3-feniI-propil)-aminnaI kondenzálunk, a kapott, N.O-védett 5-|N-[(R)-|-mctil-3- -fenil-propil]-glicil|-$zalicilamid karbonilesoportját redukáljuk. a kapott, N,0-védett 5-Sl-hidroxi-2-|(l-metil-3-fenil-propiU-aminol-ctilj-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből az N,0-védctt 5-|(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fcnil-propil)-amino|-etil|-szalieilamidot elkülönítjük, és a védőcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy a2) egy N.O-védett 5-jN-[(R)-l-metil-3-fcnil-propilj-glicilj-szalicilamid karbonilesoportját redukáljuk, majd a kapott. N.O-védett 5-(l-hidroxi-2-[(l-mctil-3-fcnil-propil)-amino]-eti!!-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei eiegyéből az N.O-védett 5-{(R)-l-hídroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etilj-szalicilamidot elkülönítjük, és a védőcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy a.,) a bázikus nitrogénatomon és a fenolos hidroxilcsoporton N.O-védett 5-((R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3- -fenil-propil)-amino]-etil|-szalicilamidról vagy valamely savaddíciós só járól a védőcsoportokat hidrogénül ízissei eltávolítjuk, és a kapott 5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3- -fenil-propil)-amino]-etilj-szalicilamidot szabad bázisként vagy gvógvászatilag elfogadható savvaddíciós sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 2. Az 1. igénypont szerinti a,), a2) vagy a.,) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogénül ízist palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 3. Az 1. igénypont szerinti a,), a2) vagy a.,) eljárás vagy a 2. igény pont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízissel N- vagy Ó-benzil-, N- vagy O-benziloxikarbonil- vagy N-triklóretoxi-karbonilcsoportot távolítunk el. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 4. Az 1. igénypont szerinti ai). a2) vagy a.,) eljárás vagy a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 2-0-benzil-5-|(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-benzilamino|-etilj-szalicilamidot redukálunk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 5. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a2) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N.O-védett 5-|l-hidroxi-2-[l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etil|-szaIicilamid (R. R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből az N.O-védett (R, R) izomert kromatografálással különítjük el. (Elsőbbsége: 1979, szeptember 19.) 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kromatografálást kovasavgélen végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 7. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a2) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N.O-védett 5-íN-[(R)-l-metil-3-fenil-propil)-glicil)-szalieilamidot egy bórhidriddel szerves oldószer jelenlétében redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást nátriumbórhidriddel kevés szénatomos alkanol jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást litiumbórhidriddel vagy alkálifémbórhidriddcl szerves oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 10. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást lítium- vagy káliumtnsec-butilbórhidriddel vagy lítium- vagy kálium-tri(3 metil-2-butil)-bórhidriddel tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 11. Az 1. igénypont szerinti a,) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 4-0-védett-oí-bróm-3- -karbamoíl-acetofcnon és az (R)-N-védett-l-metil-3-fenil-propil-antin kondenzálását savmegkötőszer, előnyösen káliumkarbonát, és szerves oldószer, előnyösen dimetilformamíd jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.) 12. Eljárás az 5-J(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenilpropil)-amino]-etilJ-szalicilamicl és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására a megfelelő (R, S), (S, R) és (S, S) optikai izomerektől" lényegében mentes alakban, azzal jellemezve, hogy a,) 4-benziloxi-a-bróm-3-karbamoil-acetofenont (R)-( J-)-N-benzil-(l-metil-3-fenil-propil)-aminnaI kondenzálunk, a kapott 2-0-benzil-5-[N-benzil-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-gliciI j-szalicilanaid karbonilesoportját redukáljuk, a kapott 2-0-benzil-|l-hidroxi-2-[(l-metil-3-fenil propiD-benzilaminoj-etili-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből a 2-0-benzil-5-|(R)-l-hi iroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-benzilamino]-etilj-szalicilamidot elkülönítjük, és a benzilcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy a2) 2-0-benzil-5-j-N-benzil-N-[(R)-l-metiI-3-fenil-propilJ-glicilj-szalicilamid karbonilesoportját redukáljuk, majd a kapott 2-0-benzil-5-í[l-hidroxí-2-(l-metil-3- -feinl-propil)-benzilamino]-etil|-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből a 2-0-benzil-5- -í ( R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenii-propil)-benzilaminoj-etilj-szalicilamidot elkülönítjük, és a benzilcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy a.,) 2-0-benzil-5-i(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-porpil)-benzilamino]-etilJ-szalicilamidról a benzilcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, és a kapott 5-í(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amíno]-etilí-szalicilamidot szabad bázisként vagy gvógvászatilag elfogadható savaddíciós alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.) 13. A 12. igénypont szerinti bármely a,), a2) vagy a3) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.) 14. A 12. igénypont szerinti a2) vagy a3 eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-0-benzil-5-jl-hidroxi-2-[(l-metil-3-fenil-propil)-benzilamino]-etil)-szulicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből az (R, R) izomert kromatografálással különítjük el. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.) 15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kromatografálást kovasavgélen végezzük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.) 16. A 12. igénypont szerinti a2) vagy a3) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-0-benzil-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
