185523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenil-alkil-amino-etil-szalicilamid előállítására
1 185 523 2 N-aceül-(L)-leucin-sóját kapjuk. Olvadáspontja 151—152°. A termeket 400 ml, vizes 2,5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva, dietiléterrel extrahálva, vízmentes magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szürede'ket vákuumban bepárolva, a cím szerinti (5) vegyületet kapjuk, [a]^ = +4,5° (c = 5,0, etanolban). C. 2-0-Benzil-5-\N-benzil-N-[(R)-]-metil-3-fenil-propil]-glicil\-sziilicilami(l (6) 224 g (0,94 mól) (R)-(+)-N-benzil-l-metil-3-fenil-propilamin (5), 372 g (1,07 mól) 4-benziloxi-a-bróm-3- -karbamoii-acetofenon (4) cs 372 g (2,7 mól) káliumkarbonát keverékét 1,6 liter dimetílformamidban 4 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverve, enyhén exoterm reakció következik be. A reakciókeverékhez 8,7 liter vizet adva, dietiléterrel extrahálva, a kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüretieket vákuumban legfeljebb 30—40°-on bepárolva, a cím szerinti (6) vegyületet szirupszerű nyers termékként kapjuk. D. 2-Ö-Benzil-5-{ (RN-hidroxi-2-f (R)-(l-metiB3-FeniB -propil)-benzi}(imido]-etil\-szaliálamid (7) 1. (a) 520 g (0,94 mól-nál nem több) nyers 2-O-benziI-5-(N-benzii-N-[(R)-l-metil-3-feniI-propiI]-gliciI|-szalicilamid (6) 3,1 liter etanollal készült oldatához keverés és hűtés közben részletekben hozzáadunk 35,5 g (0,94 mól) nátriumbórhidridet. A reakciókeveréket szobahőmérsékelten 16 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 3,2 liter vizet adunk, és 30 percig vízfürdőn melegítjük. Lehűlése után benzollal extraháljuk, a benzolos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, mire szirupszerű nyers terméket kapunk. (R, R):(S, R) izomerek aránya mintegy 85:15. A következő eljárások azt mutatják, hogy ezt a redukciót számos más redukálószerrel is végre lehet hajtani: (b) Kálium-tri-szek-butilbórhidrid tetrahídrofuránnal készült 0.5 mólos oldatának 1 ml-ét a keverés és jégfürdőben való hűtés közben hozzáadjuk a C szakasz szerint előállított 100 mg nyers aminoketon (6) 10 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatához, és a reakciókeveréket további 30 percig keverjük. Kis mintát néhány csepp metanollal melegítünk; ezt a mintát kovasavgél vékonyrétegen kromatografálással vizsgálva és 3:1 arányú kloroform-etilacetát eleggyel kifejlesztve, azt találjuk, hogy az (R, R):(S. R) izomerek aránya a termékben 70:30. (c) A C szakasz szerint előállított 100 mg nyers aminoketon (6) 10 ml tetrahídrofuránnal készült hideg oldatához keverés és jégfürdőben való hűtés közben hozzáadjuk litium-tri-szek-butil-bórhidrid tetrahídrofuránnal készült 1,0 mólos oldatának 0,5 ml-ét. A reakciókeveréket további 10 percig keverjük, majd néhány csepp etanollal hidralizáljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és víz keverékével extraháljuk. A benzolos kivonatot elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékből a benzolt ledesztilláljuk. A maradékként kapott termékben az (R, R):(S. R) izomerek aránya magmágneses rezonancia spektrumának vizsgálata alapján 80:20. (d) A (b) és (c) szakasz szerint eljárva, de a nyers aminoketont (6) 10 ml tetrahidrofurán helyett 10 ml benzolban oldva, a (b) és (c) eljárásokban kapottakhoz hasonló eredményeket érünk el. (e) A C. lépésben kapott 63,0 g nyers aminoketont (6) 960 ml benzol és 40 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk. és az oldatot az oldhatatlan anyagról leöntjük. Ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 4,20 g litiumbórhidrid 480 ml benzol és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készült, jégfürdőben hűtött szuszpenziójához. A reakciókeveréket további 2 óra hoszat keverjük, majd vízzel elbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a s7ürcdéket rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékként kapott termékben az izomerek aránya magmágneses rezonancia spektruma alapján (R, R):(S, R) = = 70:30. 2. (a) Az 1. (a) szakasz szerint előállított fenti nyers termék 47 g-ját 1.5 kg vékonyréteg minőségű kovasavgé- Ien 3:1 arányú kloroform-etilacetát eleggyel kromatografálva, az elsőként eluált temekként tiszta (7) vegyületet kapunk. Ennek a vegyületnek deutériumos kloroformban vizsgált magmágneses rezonancia spektrum-adatai a kö. vetkezők: ő = 1,02 (dublett, C-CH3; J = 7 Hz), 1,42—2,00 (multiple«, -C(CH3-CH2-), 3,66 (kvadruplett, N-CH2-C6H5), 4,62 (kvadruplett, CHOH), 5,15 (szingulett, OCH2-C6H5). (b) Az 1. (b) — 1. (e) szakaszok szerint kapott terméket hasonlóképpen bonthatjuk fel: például az 1. (e) szakaszban kapott 53 g terméket 1200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálva és 3:1 arányú kloroform-etilacetát eleggyel eluálva, tiszta (7) vegyületet kapunk. E. (-)-5-\(R)-J-Hidmxi-2-[(R/-(]-metiI-3-fenU-propH)-amiiin]-eiil\-szalici1amid-hidmklórid só (9) 30 ml dietilétcrben oldott 3.0 g (0,0059 mól) 2-0- -benzil-5-((R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-benziIamino]-etil|-szalicilamidhoz addig adunk 2 n dietiléteres sósavat, amíg további csapadék már nem keletkezek. A kivált 2-0-benzil-5-((R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-benzilamino]-etil|-szalicilamidhidrokloridot a fölös sósav eltávolítására dietiléterrel mossuk, és 100 ml etanolban oldjuk. Az etanolos oldathoz hozzáadunk 300 mg 20%-os, szénen lévő palládiumhidroxid katalizátort, és Paar féle készülékben rázás közben szobahőmérsékleten 3 óra hosszat hidrogénezzük (3 atm; 3,1 kg X cm"2). Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket bepároljuk, és a szilárd maradékot izopropanollal eldörzsöljük. A szilárd terméket 11 ml n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, az oldat pH-ját 8-ra állítjuk be, és a szabad bázist széndioxid átbuborékoltatásával leválasztjuk. A szabad bázist szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és vákuumban 40-on szárítjuk. A terméket 450 g kovasavgélen kromatografáljuk, és a tiszta terméket 20 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldatot hűtjük, és 2 n dietiléteres sósavval 2 pH-ra gondosan megsavanyítjuk. A keveréket visszafolyatás közben 10 percig forraljuk, ennek hatására a kivált gyantás termék megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot szűréssel elválasztva, dietiléterrel mosva és etanolból átkristályosítva, analitikailag tiszta, cím szerinti (9) vegyületet kapunk. Olvadáspontja 192-193,5° (bomlik). [a]g = -30,6° (c = 1,0, etanolban). Az (R, R) izomer és farmakológiailag elfogadható sói szívizom-rendellenességek, különösen az emlősök magas vérnyomásának kezelésére használhatók. Közvetlen perifériás értágításra és glaukoma kezelésére szintén fel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
