185523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenil-alkil-amino-etil-szalicilamid előállítására
1 185 523 2-3-feniI-propilaminnal; az N,0-védett-5-[N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicil)-szalicilamid előállítását úgy, hogy az említett kondenzációban (R)-N-védett-l-metil-3-fenil-propilamint használunk, vagy úgy, hogy a keletkezett rácéin N,0-védett-5-[N-(l-metil-3-fenilpropil)-glicil|-szalicilamidot felbontjuk, az N,0-védett-5-[N-[(R)-l-metiI-3- -fenilpropil]-gliciI]-szalicilamidot az N,0-védett-5-[(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metiI-3-fenilpropil)-amino]-etil)-szaIicilamid és a megfelelő (S, R) optikai izomer keverékévé redukáljuk, ebből a keverékből elválasztjuk az N,0-védctt-5-f (R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenilpropil)-amino]-etil|-szalicilamidot, eltávolítjuk a védőcsoportokat, és szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóként (-)-5-((R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-mctil-3-fenilpropil)-amino]-ctil J-szalicilamidot különítünk el. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módja magába foglalja a 4-benziloxi-a-bróm-3-karbamoil-acetofenon kondezálását (R)-(+)-N-benzil-l-metil-3-fenil-propilaminnal 2-0-benzil-5-[N-benzil-N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicil J-szalicilamid keletkezése közben, ennek a vegyületnek 2-0-benzil-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-l-metil-3-fenilpropil)-benzil-amino]-etil]-szalicilamid és a megfelelő (S, R) optikai izomer keverékévé való redukálását, ebből a keverékből a 2-0- -benzil-5-(ÍR)-l-hidroxi-2-[(R)-l-metil-3-fenilpropil)-amino]-etil)-szalicilamid elkülönítését, erről a vegyületről az N- és O-benzilcsoportok hidrogénezéssel való eltávolítását és a (—)-5[(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenilpropil)-amino]-etiI]-szalicilamidnak szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóként való elkülönítését. Ezt az előnyös eljárást a fent már leírt körülmények között hajthatjuk végre. így tehát a kondenzálási lépést előnyösen savmegkötőszerként káliumkarbonátot és iners szerves oldószerként dimetilformamidot használva, a redukciós lépést pedig előnyösen iners szerves oldószerben alkálifémbórhidriddel és az elválasztás kényelmesen kromatografálással hajtjuk végre. Az (R, R)-izomert szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóként különíthetjük el. Ezeket a sókat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Az új (-)-(R, R)-optikai izomer hidroklorid sója dimorf vegyület, és két kritályos alakban létezik. Ezek olvadáspontjai 133—134 °C, illetve 192—193,5 °C. Az alábbiakban közölt példában (E része) megadott állandók a magasabb olvadáspontű kristályos alakra (feltehetően ez a termodinamikailag stabilabb alak) vonatkoznak, de mindkét alak előállítható. Az előzőekben tárgyalt a és /3-gátló hatást ismert módszerekkel határozhatjuk meg, ilyen például Farmer és munkatársai [Brit. J. Pharm., 45, 660 (1972)], Robson [J. Pharm. Exp. Therap., 175, 157 (1970)] és Levy, [Arch. Int. Pharmacodyn. Then, 204, 143 (1973)] módszere. A következő példában a találmány szerinti hatásos vegyület előállítását és az eljárásban szereplő közbenső termékek előállítását írjuk le. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A vegyületek neve után feltüntetett szám az [A] reakciósémára vonatkozik. Példa A. 4-őe/!(7oxí'-a-bróm-3-karbamoil-acetofenon (4) 115,4 g (0,644 mól) 5-acetil-szalicilamid (1) 1,2 liter dimetilformamiddal készült oldatához hűtés és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 33,1 g (0,613 mól) nátriummetoxidot. A reakciókeveréket vízfürdőn melegítjük, és 75 ml (0,652 mól) bcnzilkloridot csepegtetünk hozzá, majd a melegítést és keverést 7 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 15 g nátriumkarbonátot tartalmazó 6 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel alaposan mosva, 700 ml etanollal eldörzsölvc, hűtve, és szűréssel újra elválasztva, analitikai tisztaságú 4-benziloxi-3-karbamoil-acetofenont kapunk. Olvadáspontja 157—160°. 127,0 g (0,47 mól) 4-benziloxi-3-karbamoilacetofenon 1,2 liter kloroformmal készült oldatához visszafolyatás és keverés közben hozzáadjuk 76,5 g (0,49 mól) bróm 220 ml kloroformmal készült oldatának néhány ml-ét, és megvárjuk a szín eltűnését (5—10 perc). A forró oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben a brómoldat többi részét csapadék keletkezéséig szobahőmérsékleten csepegtetjük hozzá, majd a reakciókeveréket visszafolyatás közben forralva, folytatjuk a brómoldat hozzáadását. Ezután a visszafolyatás közben való forralást 10 percig tovább folytatjuk, majd a reakciókeveréket jégfürdőben hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és hideg kloroformmal mossuk. A nyers terméket 800 ml jéghideg vízzel 20 percig keverjük, szűréssel elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. Metiletilketonból átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet két részletben kapjuk, ezek olvadáspontja 150—152°, illetve 146—149° Mindkét kapott termék felhasználható a 2-0- -benzil-5-[N-bcnzil-N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicilj-szalicilamid (6) előállítására. B. (R)-(+)-N-Benzil-]-metil-3-fi?ni!-propiIamin (5) Dean—Stark feltéttel felszerelt lombikban 1.0 kg (6,75 mól) benzilaceton (3), 725 g (6,75 mól) benzilamin (2) és 5.0 g p-toluolszulfonsav-hidrát 7 liter benzollal készült oldatát 14 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 6,5 liter metanolban vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 6,5 liter metanolban oldjuk. Az oldathoz keverés és hűtés közben óvatosan 125 g nátriumbórhidridet adunk, és a keverést szobahőmérsékleten 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 2 liter vizet és 4 liter benzolt adunk, és a terméket a benzollal extraháljuk. A szerves oldatot magnéziuraszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, a szüredéket desztilláljuk, és a 0,5 Tor nyomáson 145 és 150° között desztilláló frakciót összegyűjtjük. A desztillátum 1,028 g-ját (4,288 mól) és 1,230 g (4,328 mól) N-pto'uolszulfonil-(L)-leucint 7,2 liter forró etanolban oldunk, és az oldatot keverés nélkül szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni. A kivált csapadékot kevés jéghideg etanollal mossuk, 4,8 liter etanolból átkristályosítjuk, és szűréssel elválasztva jéghideg etanollal mossuk. Az így kapott termékben a nemkívánatos (S)-enantiomer nagymértékben feldúsult. Az eredeti csapadékról leszűrt és az át <ristályosításból visszamaradt anyalúgokat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítva és benzollal extrahálva, a szabad bázist kapjuk. A benzolos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 487 g (2,04 mól) maradékot és 346 g (2,06 mól) N-acetiI-(L)-leucint 2.0 liter forró etanolban oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kivált terméket szűréssel elválasztva és 1,8 liter etanolból és másodszor 4,0 liter acetonitrilből átkristályosítva, a kívánt (R)-enantiomer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
