185493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3.2.0] heptén-származékok előállítására
1 185 493 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új azabiciklo[3.2.0]heptén-származékok előállítására - ebben a képletben Yl és Y2 eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként clilén-ketál-csoporl vagy lioanalogonja, Q' nilro-benzil-csoport, hidrogénatom vagy alkálifém-ion és R" adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített 2-amino-etilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek új, hatásos P-laktamáz-gátlók, és a thienamycin, valamint rokonvegyületei előállításához is felhasználhatóak intermedierként. A thienamycin széies hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat). Célul tűztük ki egy olyan szintézisút kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy analogonjaivá való feldolgozását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil[(védett amino)-ma!onát]-ot diketénnc! acilczünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkohoiáttal és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (XIII) általános képletü, C-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinonl kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre alkalmas, A (Xíll) általános képletben R jelentése eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituens, mely egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzil-, vagy adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil-csoport lehet, és Z 1-5 szénatomos alkil-csoportot jelent. A (Xüí) általános képletü új intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T 123 230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük. Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (XIII) általános képletü vegyület C-aectii-oldalIáncában a kelocsoportot a thienamycinné vagy analogonjává való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható etilén-ketál-csoporttal vagy tio-analogonjával, megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tioanaiogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-ketál- vagy hemitio-ketál védőcsoportot. A kapott (XII) általános képletü vegyületet - melyben Y1 és Y2 együtt keto-csoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilénketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R, valamint Z jelentése a már megadott - piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk. így egy (XI) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. A (XI) általános képletü vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (Xla) általános képletü transz izomert elhidrolizáljuk és a kapott (X) általános képletü transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidroiizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-észter hídrolizál). A továbbiakban a (X) általános képletü transzkarbonsavat először valamely karboxil-csoport akiiválorral, majd diazometánnal reagáltatjuk, s az így kapott (IX) általános képletü vegyületet a WolíT-féle diazo-keton átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében. Ekkor kapjuk a (VIII) általános képletü azetidin-ecetsavakat, melyeket több úton is italakíthatunk az (I) általános képletü termékekké. A (X), (IX) és (VIII) általános képletekben Y1, Y2 és R jelentése a már megadott. A (VIII) általános képletü vegyületek továbbala-dtásának egyik módja, hogy egy R helyén fenilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletü vegyületet nitrátunk, majd redukálunk, amikor is a I Villa) általános képletü vegyületeket kapjuk, ahol Y1 és Y2 jelentése a már megadott és A nitro-, majd amino-csoportotjelent. A (Villa) általános képletü vegyületeket ezután önmagában ismert módon a (Vila) általános képletü vegyületekké alakítjuk - ahol X jelentése benzhidril-csoport és a többi szubsztituens'a már megadott jelentésű Ezután a (Vila) általános képletü vegyületekből az amidcsoportot védő amino-fenilcsoporlol oxidativ úton, előnyösen krómlrioxiddal jégecet jelenlétében lehasítjuk és a (VI) általános képletü vegyületet ahol Y1, Y2 és X a már megadott jelentésű - kinyerjük. A (VIII) általános képletü vegyületek továbbala- Rításáuak egy másik módja, hogy egy R helyén egy "agy több metoxi-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy benzil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületeket Önmagában ismert módon a (VII) általános képletü észterekké alakítunk - ahol Y1, Y2 ésX a már megadott jelentésű és R jelentése az előbbi -, majd az amidcsoportot védő R-csopor?ot eltávolítjuk. Ha R dimetoxi-benzil-csoport, akkor peroxi-diszulfát típusú vegyülettel, ha R meto,i-fenil-csoport, akkor sav jelenlétében cerium(IV)róval végezzük a védőcsoport eltávolítását és a kapott (VI) általános képletü vegyületet kinyerjük. A fenti módok bármelyike szerint kapott (VI) altalános képletü vegyülelböl ezután az X észterer.ő-csoportot távolítjuk el katalitikus hidrogénezéses módszerrel, és a kapott (V) általános képletü vegyületet - ahol Y1 és Y2 jelentése a már megadott karboxilcsoportján aktiváljuk, majd valamely malonsav-félészter sójával, előnyösen (nitrobenzil)-malonát magnézium vagy kálium sójával reagáltatjuk. Egy (IV) általános képletü vegyületet kapunk - ahol Y' és Y2 jelentése a már megadott, és Q nitro-benzil-csoport -, melyet aromás szulfon: av-aziddal terc-amin jelenlétében reagáltalva egy (III) általános képletü vegyületet, majd az utóbbit valamely ródium-só jelenlétében ciklizálva egy (II) altalános képletü vegyületet kapunk. A (II) és (III) általános képletekben Y1, Y2 és Q jelentése a fenti. A (II) általános képletü vegyületek a jelen találmány új kiindulási anyagai. A (Vili) általános képletü vegyületek továbbalakításának egy további módja, hogy egy R helyén 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
