185493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3.2.0] heptén-származékok előállítására
1 185 493 2 egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy benzil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületet karboxil-csoportján aktiválunk, majd valamely malonsav-félészter sójával, előnyösen (nitro-benzil)-malonát magnézium- vagy kálium sójával reagáltatunk és a kapott (XIV) általános képletü vegyületet - ahol Y1, Y2 és Q a már megadott, ill. R = R' az előbb megadott jelentésű -Valamely aromás szulfonsav-aziddal reagáltatjuk terc-amin jelenlétében. A kapott (XV) általános képletü vegyületben a szubsztituensek az előbb megadott jelentésüek. Ha az R helyén egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületet karboxilcsoportján aktiváljuk, majd diazo-ecetsav észterével reagáltatjuk ugyancsak a (XV) általános képletü vegyületeket kapjuk. Az előbbi módok bármelyike szerint kapott (XV) általános képletü vegyületekből a már ismertetett módon az amid-csoportot védő R-szubsztituenst lehasítjuk, és a kapott (III) általános képletü vegyületet a már ismertetett módon a (II) általános képletü vegyületekké alakítjuk. A (II)-(XV) általános képletü vegyületek valamennyien újak és racém módosulatok. A (XII) általános képletü vegyületek egy részét saját, korábbi T/22925 számú bejelentésünkben ismertettük. További (XII) általános képletü vegyületeket, valamint a (XI)—(II), ill. a (XIV) és (XV) általános képletü vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésekben védjük. A (II) általános képletü vegyieteknek az (1) általános képletü termékké való átalakítását vizsgálva azt találtuk, hogy azok O-acilezését követően, a megfelelő merkaptánnal reagáltatva állíthatók elő. A Q' helyén levő szubsztituált benzil-csoport ezután kívánt esetben lehasítható és a kapott karbonsav (Q' = H) alkálifém-sóvá alakítható. A Q' helyén hidrogénatomot és alkálifém-iont tartalmazó vegyületek hatásos ß-laktamäz gátlók, melyek az E. coliból izolált ß-laktarmiz-enzimel a dicloxacilinnel azonos vagy annál kisebb koncentrációban gátolják. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü új azabiciklo[3.2.0]heptén-származékok előállítására - ebben a képletben Y1 és Y2 eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy lioanalogonja, Q' nitro-benzil-csoport, hidrogénatom vagy alkálifém-ion és R" adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített 2-amino-etilcsoport -oly módon, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - ahol Y1 és Y2 jelentése a fenti és Q nilrobenzil-csoportot jelent - terc-amin jelenlétében valamely alkalmas O-acilező-szerrel, előnyösen valamely szulfonil- vagy foszforil-halogeniddel, majd ciszteaminnal vagy annak 1-4 szénatomos alkanoil-csoporttal helyettesített származékával reagáltatunk és a kapott, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körébe eső oly vegyületet, melyben Y1 és Y2, valamint R" jelentése a fenti és Q' = Q, kinyerjük, és kívánt esetben a Q' helyén álló nitro-benzilcsoporlot reduktive eltávolítjuk, és a kapott karbonsavat (Q' = H) alkálifém sójává alakítjuk és a kapott Q' helyén alkálifém-iont tartalmazó vegyületet kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) általános képletü vegyületet először terc-amin jelenlétében valamely O-acilező-szerrel reagáltatjuk. E célra szerves karbonsav-származékok, vagy előnyösen szulfonil-, vagy foszforil-halogenidek alkalmazhatók. Legmegfelelőbbnek a difenil-foszforsavkloridot találtuk. Az O-acilezett (II) általános képletü vegyületet ezután ciszteaminnal vagy annak 1-4 szénatomos alkanoil-csoporttal szubsztituált származékával reagáltatjuk terc-amin jelenlétében. A kapott, Q' helyén nitro-benzil-csoportot tartalmazó vegyületből a szubsztituált benzil-csoportot lehasítjük. A szubsztituált benzil-csoport eltávolítására reduktív módszerek alkalmasak, melyek közül a katalitikus hidrogénezés volt a legmegfelelőbb. A redukció során Q' helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek keletkeznek, melyeket alkálifém-sóvá alakítunk. Elsősorban a nátriumsó az, amelyik egyszerűen állítható elő, nátrium-karbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával. A kapott, Q' helyén alkálifém-iont, előnyösen nátriumot tartalmazó (I) általános képletü terméket a reakcióelegyből exlrakciós és/vagy bepárlásos módszerekkel nyerjük ki. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következű példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa [tra nsz-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-i!)-4-oxo-2-azeti-dinil]-ecetsav. A címvegyületet három különböző módon is előállítottuk. /. módszer a) 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jegesvizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mol) nátrium[letrahidrido-borál(III)]-ol kis részletekben adagolunk az oldathoz. A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzokaceton = 9:1 i, az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még kétszer 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesitett éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietilamint adunk. A reakcióelegyel 2-3 napig szombahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, été rel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
