185491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3,2,0] heptán-származékok előállítására
1 185 491 2 fázist magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietilamint adunk. A reakcióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristáiyosítunk. Kitermelés: 197 g (72 %) dietil - [N - benzil - N - (2,4- dimetoxi - benzil) - amino - malonát]. Op.: 62-63 °C (etanol) IR(KBr): 1750/1725 cm'1, d. b) 61,7 g (0,149 mól) az la példa szerint előállított dietil - [N - benzil - N - (2,4 - dimetoxi - benzil) - amino - ma!onát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97 %) dietil - [(2,4 - dimetoxi - benzil - amino) - malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HCl-só: op.: 122-124 °C (EtOAc). Elemanalízis a C16H24C1N06 (361,82) összegképletre: számított %: C 53,11; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87; talált %: C 52,51; H 6,77; Cl 10,30; N 4.09. ÍR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm'1. 'H-NMR (CDCI3): 5 1,3 (t, 6H)- 3,78 (s, 3H), 3,82 (s 3H); 4,21 (q, 4H); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3 -7,55 (m, 1H); 7,7 (sz, s, 1H). c) 39,6 g (0,122 mól) az Ib példa szerint előállított dietil - [(2,4 - dimetoxi - benzil - amino) - malonát]ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztiliáljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az anyagot és petroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk. Kitermelés: 29,6 (60 %) dietil - [N - (2,4 - dimetoxi- benzil) - 3 - hidroxi - 3 - metil - 5 - oxo - 2,2 - pirrolidin - dikarboxilát] és/vagy tautomerie. Op.: 106- 107 °C. Elemanalízis a C20H27NO8 (409,43) összegképletre: számított %: C 58,67; H 6,65; N 3,42; talált %: C 58,79; H 6,33; N 3,34. IR (KBr): 3400; 2950, 2850, 1730 (1749 v), 1710 cm-1. ‘H-NMR (CDCI3): 8 1,1 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,52 (s, ~3H); 2,8 (<0, ÎH); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H); 3,8-4,15 (m 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25 - 6,45 m +7,0-7,25 (m, 3H). d) 20,5 g (50 mmól) az íc példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 vizmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist elválasztjuk és még 2 x 100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 c) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 10,9 g (54 %) dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 4 - oxo - 2,2 - azetidin -dikarboxilát], Op.: 84 — 85 °C (2-propanol). Elemanalízis a C20H25NO8 (407,41) összegképletre: számított %: C 58,96; H 6,19; N 3,44; talált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57. IR(KBr): 2900; 1780, 1740, 1710 cm-1. 'H-NMR(CDC13): 5 1,12 (t, 3H); 1,21 (t, 3H); 2,31 (s. 3H); 3,76 (s, 6H); 3,8-3,4 (m, 4H); 4,53 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,69 (s, 1H); 6,3-6,4 (m, . 2H) + 7,07 (d, 1H). e) 179 g (0,484 mól) az Id példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 4- oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxilát] és 107 ml (1,936 mól; 120 g) etilénglikol 500 ml vízmentes dioxános oldatához erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 179 ml (1,452 mól; 206 g) bórtrifluoriddietíl-éleráíot csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 1 napig — időnkét keverve — állni hagyjuk. Lassan, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 415 g (1,452 mól) nátrium-karbonát-víz (l/!0)-et adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Ezután 1 liter étert és 1 liter vizet adunk az elegyhez és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 33,9 g (0,58 mól) nátriumkloridot, 17,4 ml (0,968 mól) vizet és 220 ml dimetil-szulfoxidot adunk és az elegyet 180°C-os olajfürdőn keverjük, míg a reakció végbemegy (kb. 15 óra, vékonyrétegkromatográfiás követés; adszorbens; Kieselgel G; Stahl szerint, kifejlesztő elegy: benzol-etil-acetáí = 6 : 4). A reakcióelegyet 1100 ml telített vizes nátrium-klorid oldalra öntjük és egyszer 1000, majd kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist csontszénnel derítjük, magnézium-szulfáttal vízmcniesíljük, majd a szűrletet annyira bepároljuk, hogy kb. 200 ml éter maradjon. Ezután az oldatot jeges-vízzel lehűtjük. Kitermelés: 59 g (35%) transz - etil - [l - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 3 - (2 - metil - 1,3 - dioxoian - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidin - karboxilát], Op.; 95 °C. f) 0,5 g (1,2 mmól) az Id példa szerint előállított dietil - [3 - acetil - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 4 ■ oxo - 2,2 - azetidin - dikarboxiláij-ot 3 ml vízmen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
