185491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3,2,0] heptán-származékok előállítására
1 185 491 2 y' f H3C-C—f-----|-CH2C00H _ jv </---------fJn y,1 y2 \/ ü H h3c—C-------!■____L-CH2COOX ê—NH A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új azabiciklo[3.2.0]heptáh-származékok előállítására — ebben a képletben Y1 és Y2 eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén ketál-csoport vagy tioanalogonja, és Q nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport. Az előállított új vegyületek racém módosulatok, melyek a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. A thienamycin széles hatásspektruméi antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinon-váz és az a-hidroxí-etii-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy rokonvegyületévé való feldolgozását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védett amino)-malonát]-ot diketénnel acilezünk, majd az acilezett terméket alkáüfém-alkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (XII) általános képletű, c-acetil-o!dalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szcrepre alkalmas. A (XII) általános képletben R aminocsoportoi védő szubsztituens, mely egy vagy több 1-4-szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport lehet és Z 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (XII) általános képietü intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük. Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (XII) általános képletű vegyület C-acetil-oidalláncában a ketoncsoportot a thienamycinné vagy rokonvegyületévé való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalogonjáva! megvédeni. Főként etilénglikollal, vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-eíanoilal alakítjuk ki az etiién-ketál-, vagy hemitiokeíál védőcsoportot. A kapott (XI) általános képietü vegyületet - melyben Y1 és Y'2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése a már megadott - piridinben vagy hasonlóben, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk. így egy (X) általános képietü vegyületet kapunk, ahol R, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. A (X) általános képletű vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (Xa) általános képietü transz izomert elhidrolizáljuk és a kapott (IX) általános képietü transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-észter hidrolizál). A továbbiakban a (IX) általános képietü transzkarbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánna! reagáltatjuk, s az így kapott (VIII) általános képietü vegyületet a WolfT-féle diazo-keton átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében. Ekkor kapjuk a (VII) általános képietü vegyületeket, melyeket az R csoport jelentésétől függően különbözőképpen alakítunk az (V) általános képletű vegyületekké, melyek a jelen találmány kiindulási anyagai. A (X), (Xa), (IX), (VIII), (VII) és (V) általános képletekben Y1 és Y2, valamint R jelentése a már megadott és az (V) általános képletben X jelentése Benzhidril-csoport. Az R helyén dimeloxi-benzilcsoporlot vagy metoxi-feniiesoportot tartalmazó (VII) általános képietü vegyületet először difenil-diazometánnal reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képietü vegyületből — ahol X, Y1 és Y2 jelentése a már megadott és R dimetoxi-benzi!-, vagy meíoxi-fenilcsoportot jelent — az R védőcsoportot lehasítjuk. A védőcsoportot oxidációs módszerekkel lehet eltávolítani. A dimetoxi-benzilcsoport eltávolítására a peroxi-diszulfátok, a metoxi-fenilcsoport eltávolítására sav jelenlétében a cérium(IV)-sók voltak a legalkalmasabbak. A védőcsoport eltávolítása után az (V) általános képietü vegyületeket kapjuk. Az R helyén fenilcsoportot tartalmazó (VII) általános képietü vegyületet először nitráljuk, majd redukáljuk, arnikoris a (Vila) általános képietü vegyületeket kapjuk - ahol Y1 és Y2 a már megadott jelentésű és A jelentése nitro-, majd aminocsoport. Az A helyén aminocsoportot tartalmazó (Vila) általános képletű vegyületet ezután a difenil-diazometánnal reagáltatjuk, majd a kapott (Via) általános képietü vegyületből — ahol Y1 és Y2 jelentése a fenti és A aminocsoportot jelent - az aminofenil-védőcsoportot valamely oxicádiós módszerrel eltávolítjuk és a kapott (V) általános képletű vegyületet kinyerjük. Az amino-fenil-védőcsoport eltávolítására legalkalmasabbnak a jégecetes krómtrioxidot (Cr03) találtuk. A (XI) általános képietü új vegyületek egy részét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
