185445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-karbonsav-származékok előállítására
1 185 445 2 310 perces reagáltatás után az NMR-vizsgálat körülbelül 78 % amoxicillint és körülbelül 20 % 6-amino-penicillánsavat mutat. 5. példa 10,0 g (46,24 millimól) száraz 6-amino-penicillánsavat kevertetés közben 175 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk 25 °C hőmérsékleten. Hozzáadunk 10,76 g (106,36 millimól, 2,30 egyenérték) trietil-amint, majd 10-15 perc alatt 11,70 g (107,75 millimól, 2,33 egyenérték) trimetil-klór-szilánt olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne lépje túl a 32 °C-ot. 20-30 perces kevertetés után a kivált trietil-amin-hidrokloridot tartalmazó elegyet 80 MHz-es NMR-spektroszkópiás módszerrel a szililezés mértékére vizsgáljuk. Utána 20 °C hőmérsékleten 2 órán át szén-dioxid-gázt vezetünk bele, majd ugyanezzel a módszerrel a karboxilezés mértékére vizsgáljuk. Egyes esetekben a gázbevezetést még folytatni kell. Szükség esetén az elegy térfogatát vízmentes diklór-metánnal 175 ml-re egészítjük ki. Amikor a szükséges mennyiségű széndioxid beépült, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,95 g (3,56 ml, 50,87 millimól, 1,1 egyenérték) propilén-oxidot, és 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük. Öt, egyenként 2,71 g súlyú részletben, körülbelül 2 °C hőmérsékleten beadagolunk 13,54 g (50,87 millimól, 1,1 egyenérték) D-(-)-2-(p-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidrokIoridhemidioxán-szolvátot oly módon, hogy a savklorid minden egyes adagja után megvárjuk, hogy ez beoldódjék, és csak azután adjuk hozzá a következő adagot. (A feloldódás ellenőrzésére leállítjuk a keverést, és megfigyeljük, hogy van-e még szilárd anyag a lombik alján. Ennek során nem szabad az elegy hőmérsékletét 5 °C fölé engednünk, különben téves eredményeket kapunk.) Az egyes részletek beoldódásához körülbelül 20 percre van szükség. Nagyon lényeges, hogy a savkloridot így, részletekben adagoljuk az elegybe. Az utolsó adag után is ellenőrizzük, nincs-e oldatlan rész az elegyben. Fél órán át 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk, utána hozzáadunk 100 ml hideg (0-5 °C-os) ionmentesített vizet, és nagy fordulatszámmal 10 percig kevertetjük. A fázisok szétválása után az alsó, diklór-metános fázist leengedjük, a vizes oldatból a nagyon kevés oldatlan részt egy vékony diatomaföld-rétegen (Dicalite) átszűrjük, és a réteget 15 ml hideg (0—5 °C-os) ionmentesített vízzel mossuk. A kristályosítás előtt az esetleg még jelenlevő alsó szerves fázist teljesen eltávolítjuk. A tiszta, világossárga színű vizes oldat (pH = 2—2,5) pH-ját 3,5-re állítjuk be, és szükség esetén beoltjuk. A szuszpenziót 40 percen át 0—5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd pH-ját 6 normál ammónium-hidroxid-oldattal 4,8—5,0-ra állítjuk be. 2 órán át hagyjuk kristályosodni, a szilárd amoxicillint kiszűrjük, izopropanol és víz 1:1 arányú hideg (0—5 °C) elegyével, majd 30 ml diklór-metánnal kimossuk, és ily módon körülbel 13,5 g (körülbelül 70 %) hófehér színű amoxicillin-trihidrátot nyerünk. 6. példa 108 g (0,5 mól) 6-amino-penicillánsav, 1,0 g (0,017 mól) irnidazol, 800 ml vízmentes diklór-metán és 120 ml (0,56 mól) körülbelül 98 %-os tisztaságú hexametil-diszilazán elegyét kevertetés közben 3,3 órán át forraljuk, miközben a keletkező ammónia eltávolítása céljából állandóan nitrogén-gázt vezetünk bele. Utána hozzáadunk 2,0 ml (0,016 mól) trimetil-klór-szilánt, és nitrogén bevezetés mellett további 19 órán át forraljuk. A hűtőbe szublimált ammónium-kloridot eltávolitjuk, és az elegyhez hozzáadunk további 2,6 ml (0,0206 mól) trimetil-klór-szilánt. Nitrogén-bevezetés mellett további 34 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegy térfogatát vízmentes diklór-metánnal 1000 ml-re egészítjük ki. Az NMR-vizsgálat azt mutatja, hogy a 6-amino-penicillánsav amino- és karboxilcsoportja 100 %-osan szilileződött. Az oldat fölé nitrogént vezetünk, lezárjuk, és 9 napig állni hagyjuk. Az újabb NMR-vizsgálat megerősíti a fenti eredményt, és az oldat stabilitását. Ezután kevertetés közben másfél órán át szén-dioxid-gázt vezetünk be 20—22 °C hőmérsékleten. Az NMR-vizsgálat szerint a 6-trimetil-szilil-amino-penicillánsav-trimetil-szilil-észter teljes egészében átalakul 6-(trimetil-szililoxi-karbonil-amino)-penicillánsav-trímetil-szilil-észterré (III képlet). Ezt a törzsoldatot használjuk az alább leírt acilezési reakciókhoz. Az NMR-vizsgálat azt mutatja, hogy az oldat 9 napig változás nélkül eltartható. A fenti törzsoldat 100 ml térfogatú részletéhez (ez megfelel 0,05 mól 6-(trimetil-szililoxi-karbonil-amino)-penicillánsva-trimetil-szilil-észternek) kevertetés közben, 22 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 g (0,058 mól) trietil-amin-hidrokloridot és 4,2 ml (0,06 mól) propilén-oxidot (lásd a 3 471 959 számú amerikai szabadalmi leírást.) Kevés trietil-amin-hidroklorid kiválik az elegyből. Az elegyet kevertetés közben +3 °C hőmérsékletre hűtjük, és az alábbi ütemben hozzáadunk 15,5 g (0,055 mól) 73 %-os tisztaságú D-(-)-2-(p-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid-hemidioxán-szolvátot: Hozzáadott anyag (g) Idő (perc) . Hőmérsékletbe) 3,0 0 3 3,0 7 2 3,0 20 2 6,5 33 2 15,5 További 70 perces kevertetés után az elegy viszkozitásának csökkentése céljából hozzáadunk körülbelül 50 ml vízmentes diklór-metánt. További 160 perces kevertetés után az elegyből kiveszünk egy 2 ml térfogatú mintát, és hozzáadunk 1,0 ml deutérium-oxidot. Centrifugálás után a vizes fázis NMR-vizsgálata körülbelül 6 % acilezetlen 6-amino-penicillánsavat jelez. 10 perccel később az elegyet átöntjük egy 600 ml térfogatú főzőpohárba, és 50 ml diklór-metánnal mossuk. Jeges fürdőben kevertetve hozzáadunk 60 ml hideg, ionmentesített vizet, így oldatlan szilárd részt nem tartalmazó, kétfázisú, 1,0-es pH-jú elegyhez jutunk. A kétfázisú .rendszerhez kevertetés közben hozzáadunk 15,0 ml folyékony anioncserélő gyantát („LA-1”), és 2,0-es pH-értéknél beoltjuk, ekkor a kris-5 10 15 2C 25 30 30 40 45 50 55 63 65 6
