185445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-karbonsav-származékok előállítására

lályosodás megindul. Utána lassan, körülbelül 5 perc alatl hozzáadunk további 10 ml LA-l-et, ekkor az elegy pH-ja 3,0. Ezután hozzáadunk 0,15 g nátrium-bórhidridet, majd 5,0 ml LA-l-et, ekkor az elegy pH-ja 4,5. További kevertetés közben az elegyhez cseppenkénf 5 hozzáadjuk 1,0 g nátrium-hidrogén-szulfit 4,0 ml vízzel készült oldatát. Ezután még 10,0 ml LA-l-et adunk hozzá, az, elegy pH-ja tovább emelkedik. Összesen 40 ml LA-l-et adagolunk be, az elegy végső pH-ja 5,6. Ezután hozzáadunk 5 írd acetont, majd félóra alatt 1,5 g 10 nátrium-hidrogén-szulfit 6,0 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet jeges fürdőben tovább kevertetjük. A kivált terméket kiszűrjük, 50 ml díklór-metánnal, 40 ml vízzel, 80 ml izopropil-alkohol és 20 ml víz eiogyével és végül 100 ml diklór-metánnal kimossuk. A kiszűrt 15 anyagot atmoszférikus nyomáson, 45 °C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 18,2 g amoxicillin-trihidrátot nyerünk, ez a 6-amino-penicillánsavra számítva megfelel 87 %-os termelésnek. A mintavételt (1 %) korrekcióba véve az össztermelés körülbelül 88 %. 20

Az „LA—1” folyékony anioncserélő gyanta szekunder aminek keveréke, amely szekunder aminok valamennyien a VI általános képlettel jellemezhetők, ahol a VI általános képletben

R\R2 és R3 jelentése 11-14 szénatomot tártál-25 mázó alifás szénhidrogén csoport ; a fenti típusú szekunder aminoknak a jelen találmány

T 135

szerinti eljárásban alkalmazott keveréke, amelyet egyes szerzők „I. számú folyékony aminkéveréknek” neveznek, egy tiszta, borostyánsárga jellemzői a következők:

színű folyadék, fizikai

30

viszkozitása 25 °C-on

70 eps

faj súlya 20 °C-on

0,845

törésmutatója 25 °C-on

1,467

35

forrpont szerinti megoszlása

10 Hgmm nyomáson:

160 °C-ig

4%

160-210°C

5%

210-220°C

74%

40

220 °C fölött

17%.

5,0 mi díklór-metános 6-(trimetil-szililoxi-karboni!-amino) - penicillánsav - trimetil - sziíil - észter - oldathoz (0,54 g szubsztrát, 2,497 millimól) 25 °C hőmérsékleten 50 hozzáadunk 0,20 g (1,45 millimól) trietil-amin-hidrokloridot, majd 0,162 g (2,75 millimól) propilén-oxidot.

Az elegyet 20 percig kevertetjük ugyanezen a hőmérsékleten, hogy megkönnyítsük a trietil-amin-hidroklorid beoldódását. Utána ugyancsak ezen a hőmérsékleten 55 becsepegtetünk 0,43 g (2,75 millimól) fenoxi-acetil-kloridot, és az elegyet további fél órán át kevertetjük. Ezután mintát veszünk és 20,0 MHz-nél CMR-spektroszkópiával (13 C magmágneses rezonancia) vizsgáljuk.

E vizsgálat szerint az elegyben nincs sem fenoxi-acetil- 60 -klorid, sem 6-(trimetil-szililoxi-karbonil-amino)-penicillánsav-trimetii-szilil-észter, viszont a penicillin V trimetii-szilil-észtere kimutatható. A penicillin V trimetil-szillil-észterének kimutatására a reakcióelegy spektrumát összehasonlítjuk egy autentikus minta spektrumával. 65

Az autentikus mintát úgy készítjük, hogy a szabad sav formája penicillin V-t trictil-amin jelenlétében trimetil-klcr-sziiánnal szililezzük. A CMR-spektrum alapján becsült termelés: 85—90 %.

445 2

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás valamely XVII általános képletű, ahol

R jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil-, fenoxi- vagy naftiloxi-(l—4 szénatomos)~alkilcsoport, mely a karbamoilcsoporthoz kapcsolódó szénatomján adott eseteseiben amínocsoporttal helyettesített penicillinszár nazék előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely XVI általános képletű, ahol B jelentése valamely könnyen lehasítható, észterképzésre alkalmas csoport,

vízmentes, szerves oldószerben, 0—100 °C hőmérsékleten ízmentes széndioxiddal reagáltatunk, majd a kapott iV dtalános képletű vegyületet, ahol B a fenti, az R-COOH általános képletű szerves sav kioridjával - R a fenti jelentésű — acilezünk, majd a B csoportot hidrogénatomra cseréljük, vagy

a) valamely IV általános képletű, ahol B jelentése, a fenti vegyületet ahol B a fenti, a fent említett R-COOH általános képletű szerves sav kioridjával - ahol R a fenti - acilezünk, majd a B csoportot hidrogénatomra

cseréljük.

(Elsőbbsége: 1979.július 18.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hrgy olyan R—COOH és XVI ill. IV általános képletű snyagokból indulunk ki, ahol Ráz. 1. igénypontban megadott és B trimetíl-szilii-, benzhidril-, benzil-, p-nitro benzil-, p-metoxi-benzil-, triklór-etil-, fenacil-, aceto ül-, metoxi-metil-, 5-indaní!-, 3-ftalidil-, l-[(etoxi~karboni!)-oxi]-etíl-, pivaloiloxí-metil- vagy acetoxi-metilcsopot.

(Elsőbbsége; 1979. március 19.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan XVII általános kepletű, ahol

R jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil-, fenoxi- vagy naftiloxi-(i-4 ;zénatomos)-alkil-csoport, mely a karbamoiltsoporthoz kapcsolódó szénatomján aminoosoportíal helyettesített,

vegyülitek előállítására azzal jellemezve, hogy olyan R—CCOH és XVI, illetve IV általános képletű anyagokból indulunk ki, ahol R a fenti és B trimetil-szililcsoport.

(Ehőbbsége: 1978. december 18.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Ili képletű vegyületet valamely vízmentes, semleges szerves oldószerben valamely D-(-)-(ú-amino-Q-aril)-acetil-klorid-hidroklorid előnyösen molárisán azonos mennyiségével reagáltatjuk.

(Elslibbscge: 1978. december 18.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás amoxicillin előállításé' a, azzal jellemezve, hogy a III képletű vegyületet vaíameiy vízmentes, semleges szerves oldószerben a D-(-)-2 (p-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid előnyösen mo árisan azonos mennyiségével reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1978. december 18.)

7