185445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-karbonsav-származékok előállítására
1 185 445 2 Hozzáadott Idő (perc) Hőmérséklet (° C) savklorid súlya (g) 0-3 1,05 20 0 1,30 40 0 1,30 50 0 1,00 60 0 1,00 A reakciót NMR-spektroszkópiai vizsgálattal követjük, ez 5 órával a reakció beindítása után csak igen kismértékű átalakulást mutat. Ekkor az elegy hőmérséklete 15 3 °C. A következő 16 órán át az elegyet jégbe hűtve tartjuk, majd 3,5 órán át szobahőmérsékleten körülbelül 20—24 °C-on kevertetjük. Ekkor az elegy még nagy mennyiségű szilárd anyagot tartalmaz. További, körülbelül 63 órán át szobahőmérsékleten (22—24 °Q) 20 kevertetjük, ezután már csak enyhe zavarosság észlelhető. Az elegy egy mintáját deutérium-oxiddal kirázva, az NMR-spektrum ampicillin és 6-amino-penicíllánsav jelenlétét igazolja. A reakcióelegyet körülbelül 0 °C hőmérsékletre 25 hűtjük, hozzáadunk 35 ml jeges vizet, és 5 percig hidegen kevertetjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, hideg vízzel és diklór-metánnal mossuk. Elválasztjuk a vizes fázist, ennek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata 6-amino-peniciilánsavat és egy, az ampicillinnél lassab- 30 ban mozgó anyag, az új köztitermék széles sávját jelzi. A vizes fázis pH-ját ammónium-hidroxiddal 3,0-ra állítjuk be, és beoltjuk ampicillinnél. Hozzáadunk 35 ml meíü-ízobutíl-ketont, összekeverjük, további ammónium-hidroxid hozzáadásával pH-ját 5,2-re állítjuk be, 35 egy órán át 20 °C hőmérsékleten, utána egy órán át jeges fürdőben kevertetjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált ampicillint kiszűrjük, 25 ml hideg vízzel, utána 40 ml metil-izobutil-ketonnal, és végül 34 ml metil-izobutil-ketonnal, és végül 34 ml izopropil- 40 -alkohol és 6 ml víz elegyével mossuk, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 4,5 g ampicillint nyerünk, amelyet vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal azonosítunk. 3. példa 5,4 g 6-amino-penicíllánsav, 6,2 ml 93 %-os tisztaságú hexametil-diszilazán, 0,06 g imidazol és 50 ml diklór- 50 -metán elegyét nitrogén atmoszférában 18 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 0,1 ml trinjetil-klór-szilánt, ekkor az oldat megzavarosodik. További 2 óra forralás után tiszta oldatot nyerünk, és a hűtőben ammónium-klorid jelenik meg. Utána megint hozzáadunk 0,1 ml 55 trimetil-klór-szilánt, ennek hatására az oldat már csak igen kismértékben zavarosodik meg. Nitrogén bevezetés nélkül forraljuk az elegyet további 65 órán át. Ezután körülbelül 22 °C hőmérsékletre hűtjük, és 75 percen át vízmentes szén-dioxid-gázt vezetünk bele. A reakció- 60 elegy NMR-vizsgálata több, mint 90 % 6-(trimetil-szilil, oxi-karbonil-amino)-penicillánsav-trimetil-szilil-észtert jelez. Hozzáadunk 4,45 ml N,N-dimetil-anilint, majd az alábbi ütemben 5,6 g 97 %-os tisztaságú D-(-)-2-fenil-glicil-klorid-hidrokloridot: 65 Hozzáadott Idő (perc) Hőmérséklet (°C) mennyiség Cg) 0 20 1,35 20 20 1,30 32 20 1,00 48 20 1,00 75 20 1,00 Ezután további 17 órán át kevertetjük az elegyet, és a reakciót az elegyből vett minták, valamint hígított minták (1 ml reakcióelegyet 2 ml diklór-metánnal hígítunk) vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával követjük. A kromatogramokon kevés ampicillint és nagy mennyiségű új köztiterméket lehet észlelni. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 40 ml jeges vizet, az oldatlan részeket kiszűrjük, vízzel és diklör-metánnal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10 %-át mintaként félretesszük, a többi pH-ját ammónium-hidroxiddal 3,0-ra állítjuk be, ampicillinnél beoltjuk és kevertetjük. 40 ml metil-izobutil-keton hozzáadása után tobább kevertetjük, és további ammónium-hidroxiddal pH-ját 5,2-re állítjuk be. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd egy órán át jeges fürdőben kevertetjük, ennek során megindul a kristályosodás. Éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kristályos terméket kiszűrjük, metil-izobutil-ketonnal, utána vízzel és metil-izobutil-ketonnal, majd 34 ml izopropanol és 6 ml víz elegyével mossuk, és 45 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 6,25 g ampicillint nyerünk (a kivett mintával korrigálva: 6,8 g, hozam: 68 %). 4. példa 1,0 g 6-am:no-penicillánsav, 1,13 ml trimetil-klór-s;i!án és 10 ml diklór-metán elegyéhez félóra alatt hczzácsepegtetünk 1,23 ml trietil-amint, majd az elegyet 2 órán át kevertetjük. Utána 4 órán át vízmentes szén-d oxid-gázt vezetünk bele. Az elegy NMR-vizsgálata körülbelül 55-60 %-os karboxi-szililezést mutat. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, másnap hozzáadunk 0,77 ml N,N-dimetil-anilint, -8 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben, az alábbi ütemben hozzáadunk 1,2 g D-(-)-2-(p-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidrok’oridot. Hozzáadott Idő (perc) Hőmérsékletbe) mennyiség •(g) 0-8 0,30 20-4 0,30 40-4 0,30 60-4 0,30 120 8 220 15 310 20 5
