185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 441 2 A találmány tárgya eljárás az androsztán- és ösztránsorozathoz tartozó új 17-amino-16-hidroxi-szteroídok és szárniazékainak, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az 1 108 563 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban az androsztán-, ösztrán- és pregnán-sorozathoz tartozó olyan amino-szteroidokat írtak le, amelyek a 2/1-helyzetben hidroxil- vagy aciloxicsoportot és a 3a-helyzetben tercier aminocsoportot tartalmaznak. Ezen vegyületek közül néhány antiaritmiás hatást mutatott. A terápiás dózisszinten azonban ezek a vegyületek nem kívánt hatást is mutatnak, ilyen a görcsokozó hatás és lokális anesztetikus hatás, amely hatások a fenti vegyületek klinikai alkalmazását kizárják. Az 1 439 605 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban az olyan androsztán-, ösztrán- és pregnán-sorozathoz tartozó amíno-szteroidokat írták le, amelyek a 2ß-helyzetben hidroxil- vagy aciloxi-csőportot, és a 3a-helyzetben primer aminocsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek is rendelkeznek antiaritmiás tulajdonságokkal és lényegében mentesek a görcsokozó és lokális anesztetikus hatástól. Meglepően azt találtuk, hogy a 17-helyzetben primer, szekunder vagy tercier amino cső porttal szubsztituált és a 16-helyzetben szabad, észterezett vagy éterezett hídroxilcsoporhöt tartalmazó új, androsztán- és ösztrán-szteroidok hatásos antiaritmiás szerek. A találmány szerint tehát új, I általános képle tű, az androsztán- és ösztrán-sörozathoz tartozó szteroidokat és gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóit állítjuk elő — ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy adott esetben halogénnel helyettesített 1-4 szénatomos alkánkarbonsavból levezethető acil-, előnyösen trifluoracetilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, R3 jelentése szabad, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett vagy tetrahidropiránnal éterezett hidroxilcsoport, az A gyűrű (1), (2) vagy (3) általános képletű, mely képletekben R4 jelentése szabad, vagy benzoesawal vagy alkánkarbonsawal észterezett vagy rövidszénláncú alkanollal éterezett hidroxilcsoport, R5 jelentése oxigénatom vagy H(R7), ahol R7 jelentése 3a- vagy 3,3-helyzetű szabad, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett hidroxilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és a szaggatott vonal egy adott esetben a 4—5 vagy 5-6 helyzetben jelen levő kettőskötést jelent, és a találmány kiterjed ezen vegyületek enantiomeijeinek és racém elegyeinek előállítására is. A találmány tárgya továbbá gyógyászatilag hatásos mennyiségű, egy vagy több I általános képletű új vegyü- Jetet tartalma^ó^tttógyászati készítmények előállítása is. A vegyületáj|peciális csoportját képezik a II általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savnddíciós sói - ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen metilcsoport, R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,előnyösen hidrogénatom, o Rio jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos aikanoiiesoport, előnyösen hidrogénatom és ORio előnyösen az a-helyzefben van és az A gyűrű a (4-) vagy (5) általános képletű csoportok egyike - ahol Rn jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos aikanoíloxi- vagy 1—4 szénatomos O-aikilcsoport, előnyösen OH-csoport, Rn jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Ru jelentése oxigénatom, H(ßOH) vagy H(ß-a!kanoiloxi)-csoport, előnyösen oxigénatom, valamint ezek enantiomeijei és racemátjai. Az új vegyületek antiaritmiás tulajdonságnak, hemodinamikus hatást egyáltalán nem vagy minimálisan mutatnak,és a kívánt dózisban nem stimulálják a központi idegrendszert. Az új vegyületeíc megelőző hatásúak is, és csökkentik az infarktus mértékét. Az új vegyületeket ismert módon, szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az előállítás során általában kiindulási anyagként vagy közbenső termékként 16,17-epoxidot használunk, az «-epoxidok általában 17ß-aminovegyü!etekhez-és a ß-epoxidok Î 7a-aminovegyüIetckhez vezetnek., A módszerekkel általában transzaminoalkoholokat, pl. 17a-amino-16ß-hidroxi- és 17ß-amino-16a-hidroxi-vegyületet állítunk elő. A 17ß-amino-16a-hidroxi-vegyületeket ß-ciszaminoalkoholokká, azaz 17ß-amino-16ß-hidroxi-vegyületté alakíthatjuk oxidációs, majd redukciós lépésekkel, ahol először a 16a-hidroxivegyületet oxidáljuk 16-oxovegyületté, mely csoportot azután 16ß-hidroxicsoportid redukálunk, egy komplex fémhidriddel, pl. nátriumbórhidriddei. A vegyületeket azonban más módon is előállíthatjuk. A módszerek részleteit a leírás további részletei tartalmazzák. A kiindulási anyagként használt 16a,17a-epoxidokat például a megfelelő 17-ketonokból állíthatjuk elő, enolacilezéssel A16 -17-acijoxi-szteroidot készítünk, és azt persavval, pl. perecetsawal, perftálsawal vagy perbenozésawal reagáltatva a 16a,17a-epoxi-17ß-acilätot kapjuk. Az enolacilezést pl. úgy hajthatjuk végre, hogy a 17-ketont izopropenilaciláttal, pl. izopropenilacetáttal reagáitatjuk savkatalizátor jelenlétében. A molekula más részében esetleg jelenlevő észterezhető hidroxilcsoportot, pl. a 3-hidroxilcsoport az enoiacilezéssel egyidejűleg észtereződik. A kiindulási anyagként használt 16ß,3 7ß-epoxidokat pl. a AI6-vegyüIetekből halogénhidrinen keresztül állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy a A16-származékot szerves N-halogénszármazékkal, pl. N-bróm-acetamiddal vagy N-klór-szukcinímiddel reagáitatjuk megfelelő oldószerben, pl. dimetilszulfoxidban és az így kapott 17a-halogén-16ß-hidroxilszármazékot lúggal, pl. káliumhidroxiddal 16ß,17ß-epoxiddä alakítjuk A 16a,17a-epoxi-17ß-aciMtot a megfelelő 16a-aciloxi-17-ketonná rendezhetjük át, pl. perkiórsawal, ecetsav jelenlétében. A 16a-aciloxi-17-ketont ammóniával vagy alkilaminnal reagáitatjuk megfelelő oldószerben, pl. etanolban és így a megfelelő 16a-aciloxi-I7-imino- vagy 16a-aciIoxi-17-alkilimino-származékot kapjuk, melyet komplex fémhidriddel előnyös esetben nátriumbórhidriddel redukálunk és így a I7ß-amino-16a-hidroxi-vagy 17d-alkilamino-16a-hidroxi-származékot kapjuk (b) eljárás). Ha a 16a-aciloxi-17-ketont hidroxilamínnal reagáitatjuk megfelelő oldószerben, például etanolban, előnyösen nátriumatetát jelenlétében, akkor 16a aciioxi-17-oximot kapunk, melyet hidrogénezéssel — előnyösen az ace-5 J0 15 20 2:i 30 36 40 45 50 55 60 65
