185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 441 2 tilezert származék, azaz a 17-acetoxim romiájában -- alakítunk át a megfelelő 17/3-amino-í6a-hidroxi-vegyületté. A 17-acetoxim hidrogénezésével, melyet előnyösen nyomás alatt végzünk, 17/?-acetamidot kapunk, mely hidrolízissel 17/3-aminovegyületté alakul. A 17-acetoxim redukcióját tetrahidrofuránban, diboránnal is végezhetjük, majd a 17/3-acetamid közbenső termékét lúgos hidrolízissel 17/Lamino-származékká alakítjuk (b/eljárás). 17/3-alkilamino-16/3-ol-származékok előállítására a megfelelő I6j3-acetoxi-17-ketont alkil-aminnal reagáltatjuk és a kapott 170-atkiIimino-Í 60-olt komplex fémhidriddel 17/3-alkilamino-16/3-ol-származékká redukáljuk (c/ eljárás). A 17/3-{aIkil-amino)-160-hidroxi-származék előállítására a b) eljárással előállított 17j3-(alkil-amino)-16a-hidroxivegyületet előnyösen Kiliani reagenssel ecetsavban a megfelelő 16-ketonná oxidáljuk, majd a ketont nátriumbórhidriddei redukálva a 17/3-(alkil-amíne)-16/3-hidroxivegyületet kapjuk. A Kiliani oxidálást előnyösen az alkit-amino-vegyület acilezett formájával végezzük. A 17(]-{alkil-amino)-16a-hidroxivegyület acilezésével a 17/3-jacil-{alkilj-aminoj-lőa-acetátot kapjuk, amelyből lúggal végzett szelektív hidrolízis hatására 17/L[acii-(aMi)-amino]-16a-hidroxivegyület keletkezik. Az oxidációs és redukciós lépés után a 17j3-[acil-(alki!)-amino]-16j3-hidroxivegyületet lúggal hidrolizáljuk és 17/3-(alkil-amino)-16/í-hidroxivegyületet kapunk (i; eljárás). A fentieknek megfelelően 16a-aciloxi-17-ketont ammóniával reagáltatva etanolban 17-imino-származék keletkezik. Nátriumbórhidriddel végzett redukció hatására 17/3-amino-16a-hidroxi és 17a amino-lóa-hidroxivegyületek elegyét kapjuk. Ezt az elegyeí úgy választhatjuk szét, hogy savaddíciós sók elegyévé alakítjuk sósav hozzáadásával, melyből a vízoldhatatlan 17a amino-16a-hidroxi-hidrokloridot könnyen izolálhatjuk Lúgos kezeléssel, pl. telített káliumhidrogénkarbonát-oldatlal történő kezeléssel a szabad bázist kapjuk (b/ eljárás). A 17a-amino-lőa-hidroxivegyületeket előállíthatjuk A16-szteroidokból is oly módon, hogy a fenti szteroidot N-(p nitrobenzol-szulfoniloxi)-uretánnal reagáltatjuk tríetilamin jelenlétében és a kapott 16a,17a-N-karbetoxi-aziridint hidrolizáljuk, majd a 16a,17a-aziridint acilátjává alakítjuk, pl. N-acetil- vagy N-benzoilszármazékká, majd ezt az N-acil-aziridint nátriunrjodiddal aceton jelenlétében a megfelelő 16a,17a-oxazolinná alakítjuk, ezt savval, pl. híg kénsawal hidrolizáljuk és a 17a-amino- 16a-hidroxivegyületet savaddíciós sója formájában kapjuk. A sót bázissal semlegesítjük és így a szabad 17a-amino-16a-hidroxivegyüleet állítjuk elő (d/ eljárás). Ha a 16/3,170-epoxidbóI indulunk ki, akkor azepoxidot alkálifémaziddal reagáltatjuk és a 17a-azido-16/3-hidroxivegyületet 17a-amino-17/3-hidroxi-szteroiddá redukáljuk pl. hidrogénnel, fémkatalizátor jelenlétében, előnyösen lítiumalumíniumhidrid alkalmazásával (a/ eljárás). A 17-metilarnino-származékot könnyen előállíthatjuk a megfelelő 17-amino-származékból N-formi!ezéssel, pl. a vegyületet hangyasavetilészterrel reagáltatjuk etanolban, nátriumetoxid jelenlétében, majd a kapott 17-formamido-szteroidot, pl. komplex férnlűdriddel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel, tetrahidrofurán jelenlétében redukáljuk. A 17.-dimetilamino-vegyüIetet úgy állíthatjuk elő, ha megismételjük a fent leírt N-formilezést és egy 17-metilformamido-származékot redukálunk. A 17-metilamino-származékot közvetlenül is átalakíthatjuk 17-dimetilanimo-származékká hangyasav és formaiin elegyével történő metiiezéssel (ii/ eljárás). \ 17-izopropilamirio-származékot a fent leírt módon állíthatjuk elő, ha 16a-aciloxi-17-ketont izopropilaminnal kondenzálunk és a közbenső termékként kapott 17 izopropil-iminoszármazékot komplex fémhidriddel redukáljuk. A 17-izopropiiamino-származék előállításának másik módja, hogy a 16a-hidroxi-17/3-amino-származékot acetonnal melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletér, pl. 3 napig és a kapott 17-izopropilidén-imino-származékot komplex fémhidriddel a kívánt 17/3-izopropilarmno-lóa-hidroxí-származékká redukáljuk (b/ eljárás). A 17/3-izopropilamino-származék előállításának másik módja 16a-hidroxi-17ß-amin jódpropánnal történő alkilezíse megfelelő oldószerben, pl. dimetilformamidban, -káliumhidrigénkarbonát jelenlétében rendszerint szobahőmérsékleten több napon keresztül, pl. 4 napig. Az A- vagy B-gyűrűben a 3-helyzetű szubsztituensek és a kettős kötés(ek) jelen lehetnek a kiindulási anyagokban vagy bevezethetők, miután a D-gyűrííben az aminohidroxi szubsztituensckel bevezettük. A A4 vagy A5-származékok előállításához 4,5- vagy 5,6 helyzetben a kettős kötés rendszerint már a kiindulási anyagokban, pl. 3|3,16a-diacetoxi A5-androsztén-17-onban vagy 16a-acetoxi-A4-androsztén-3,17-dionban jelen var, mely vegyületeket ezután a fent leírt módon reagálta^ uk és a 17-imino-vegyületen keresztül a megfelelő 17/!-(alkil)-amino-16a-hidroxi-szteroidot kapjuk. A 3/3- -hidroxí A5 -csoportot tartalmazó végterméket könnyen átalakíthatjuk 3-oxo-A4-csoportot tartalmazó végtermékké, pl. Oppenauer-féle oxidációval (iii/ eljárás). A A4 - és A5 -vegyületek előállításának további módja, ha a kiindulási anyagként dehidro-epiandroszteronacetátot használunk, a kettőskötést az 5-6 helyzetben diklorid formájában védjük (klóraddicionálás során az 5a-6/3-diklórvegyüleíet kapjuk), majd az 5a,6/3-diklórvegyületet a fent leírt reakciósorozatnak vetjük alá, pl. enolacilezzük a 16,17-helyzetben, majd az enolacilátot kloroformban perecetsavban reagáltatjuk, és így a 17a,na-epoxi-17- -acetátot kapjuk, majd az epoxiacetátot bórtrifluorid-étcrátta! toluol jelenlétében átrendezzük a megfelelő 16n-acetoxi-17-ketonná, melyet a fent leírt módon reagáltatunk és 17-iminoszármazékon keresztül a megfelelő 5a-6j3-dik!ór-17/3-(alkil)-amino-16a-hidroxidszteroidot kapunk. A diklórvegyületet etanolban levő cinkpoiral kezeljük és igy As -származékot kapunk. Az 5a,6/3- -diklór-3-hidroxi-származék lítiumkloriddal történő reagáltatásával (3 óráig melegítjük 110 °C-on dimetil-formamidban) a megfelelő A4-3-ketont kapjuk (b/ eljárás). A A4-3-ketont könnyen átalakíthatjuk A^-S-ketonná a szokásos dehidrogénezési módszerekkel, pl. szeléiiiumdioxiddal reagáltatjuk vagy megfelelő kinollal, pl. díHór-diciáno-benzokinonnal kezeljük. A dehidrogénezést előnyösen difenil-szelénanhidriddel végezzük oldószerben, pl. klórbenzolban, és közben a primer vagy szekunder 17-aminocsoportot átmenetileg acilezéssel, előnyösen piridinben végzett trifluorecetsavanhidriddel történő kezeléssel védjük (ív/ eljárás). Az új vegyületek előállításának valamennyi módszeréné' a 3- és/vagy esetleg 16-helyzeíben levő bármelyik hidroxilcsoporlot és a 3-helyzetben esetleg jelenlevő oxocsrportot, valamint a 17-helyzetben levő (alkil)-aminocsrportot átmenetileg kívánt esetben megvédjük reverzíbifs észter- vagy éterképzéssel (hidroxiícsoport), reverzíbil s acetálképzéssel (oxocsoport) vagy reverzibilis acil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
