185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
185 437 2 előnyösen +10 és - 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a ciklizáláshoz használt kiindulási anyagban R5 jelentése nem azonos R6 jelentésével, például Rs metoxicsoporíot és Rö hidrogénatomot jelent vagy fordítva, akkor a ciklizálás során két helyzeti-izomer keletkezhet. Ezek aránya a reakciófeltételektől és R5 és R6 jelentésének megválasztásától függ. Így például, ha Rs jelentése metoxicsoprot és R6 jelentése hidrogénatom, akkor egy para-termék (Rj jelentése metoxicsoport és R2 jelentése hidrogénatom) és egy orto-termék (Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metoxicsoport) keletkezhet. Rendszerint több para-termék keletkezik, mint orto-termék. Ily módon a 3-helyzetben szubsztituált szteroidot kapunk az 1-helyzetben szugsztituált szteroidon kívül. E két termék elválasztását a szokott módon, például kromatografálással végezhetjük. Az Elválasztott termékeket kristályosítással, például metanolból történő kristályosítással tisztíthatjuk. Ha Rs jelentése azonos R6 jelentésével. akkor csak egy termék, az 1,3-di-szubsztituált szteroid keletkezik a ciklizálási reakció során. Az f) reakciólépésnél a 13,17-kettőskötést epoxidáljuk a (8) általános képletű ciklizációs termékben. Ha peroxisavval végezzük az epoxidálást, akkor túlnyomórészt a (9) általános képletű kívánt a-epoxid keletkezik. Peroxisavként előnyösen használhatjuk például a m-klórperbenzoesavat. Az epoxidálás során 10 %-nál kevesebb mennyiségben 0-epoxid is keletkezik, melyet az a-epoxidtól dezaktivált alumínium-oxidon végzett oszlopkromatografálással választhatunk el. A ciklizálás során kapott (8) általános képletű lla-alki!-8a-gona-l,3,5(10),13(17)-tetraének és az ezekből kapott 13a, 17a-epoxi-származékok szintén új vegyültek, melyeknek biológiai hatásuk van és ugyanakkor fontos közbenső termékei az (1) általános képletű új, biológiailag aktív 1 la-alkil-8a-szteroidok előállításához. A g) reakciólépésnél a (9) általános képletű a-epoxidot savval, előnyösen aprotikus Lewis savval, például bór-trifluorid-éteráttal kezeljük, megfelelő oldószerben, például toluolban —100 és 80 °C, előnyösen -40 és 20 °C közötti hőmérsékleten és így a (10) általános képletű 8a-ösztron-származékot kapjuk. Az ily módon kapott (10) általános képletű 8a-ösztron-származék az új 1 la-alkil-8a-ösztra-l,3,5(10)-triénekhez tartozik. A (10) általános képletű 8a-ösztron-származékba ismert módon bevezethetünk más szubsztituenseket is a 17-helyzetbe (h/ lépés). Kívánt esetben az A-gyűrűben levő Rí és R2 szubsztituenseket módosíthatjuk oly módon, hogy az észter- vagy étercsoportokat lehasítjuk (hidrolizáljuk) és/vagy a hidroxilcsoportokat észterezhetjük vagy éterezhetjük. Kívánt esetben a 17-oxo-csoportot 17/3-hidroxilcsoporttá redukálhatjuk, például komplex fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidríddel. A 17-helyzetbe úgy vezethetünk be alkinilcsoportot, hogy a 17-oxo-szteroidot egy alkinilvegyület fém-származékával reagáltatjuk. A fém-származék lehet egy Grignard-vegyület, például a megfelelő szénhidrogén magnézium-bromidja vagy egy lítium-vegyület. A 17j3-hidroxi-17a-alkinil-származékok előállítására szolgáló előnyös kondenzálási reakció abból áll, hogy a 17-oxo-szteroidot háromszorosan telítetlen szénhidrogénnel, például acetilénnel reagáltatjuk alkálifém- vagy alkálifém-vegyület, például alkálifém-amid vagy -alkoho1 lét jelenlétében, vagy egy háromszorosan telítetlen szénhidrogén fém-vegyület.ével, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületéve], például kálium-acetiliddel reagáltatjuk. A végtermék 1-, 3- és/vagy 17-helyzetében esetleg jelenlevő észtercsoportot 1-4 szénatomos szerves karborsavakból vagy a benzoesavból vezethetjük le. A hidroxilcsoportot észtercsoporttá ismert módon alakíthatjuk át, így például a hidroxil-szteroidot megfelelő savval vagy annak reakcióképes származékával, például anhidridj ével vagy halogenidjével reagáitathatjuk. A 17-aikinilezés során keletkező 17j3-hidroxilcsoportot úgy észterezhetjük, hogyha a 17-oxo-szteroid és egy telítetlen szénhidrogén-maradék fém-származékának kondenzációs termékét előzetes hidrolizálás nélkül a megfelelő savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az észterezést úgy is végezhetjük például, hogyha a szterok'ot karbonsav-anhidriddel, például ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, előnyösen tercier amin, például trimetil-amin is van jelen. Az észterezéshez például a következő szerves karbonsavakat használhatjuk: hangyasav, ecetsav, piopionsav, vajsav vagy benzoesav. Mint már említettük, a fenti savak reakcióképes származékait, például anhidridjeit vagy savkloi idjait is használhatjuk. A végtermékek 1-, 3- és/vagy 17-helyzetben jelenlevő étéi csoportokat alifás szénhidrogénből vezethetjük le. Ilyen étercsoportok lehetnek például a metiléter, etiléter és a butiléter-csoportok. Az éíerezést ismert módon végezhetjük. A ciklizálandó (7) általános képletű ciklopentonoi két aszimmetria-centrumot tartalmaz, mégpedig az R8-at és az R3-at hordozó szénatomot. A ciklizációs termék sztereokémiáját főleg az utóbbi aszimmetria-centrum irányija. Ha bázisként a racém elegyet tekintjük, akkor a racím tetraciklusos termék két enantiomert képez, míg ha azt tekintjük alapként, hogy két aszimmetria-centrum van a molekulában, akkor négy egyenlő mennyiségű sztereo izomernek kellene keletkezni. A ciklopentenol-csopor aszimmetria-centruma alig befolyásolja a ciklizációs térnék sztereokémiáját, ezt az a tény támasztja alá, hogy a (S)-OH-(R)-R3-szubsztituált kiindulási anyag ugyanazt a 1 la-R3-szubsztituált ciklizációs terméket adja, mint a (R) OH-(R)-R3-szubsztituált kiindulási anyag. Ha optikailag aktív kiindulási anyagot veszünk alapkén:, például a (R)-R3 ciklopentenolt, akkor a (9) általános képletű optikailag aktív ciklizációs termék keletkezik, azaz a természetes lla-alkil-8a-gona-l,3,5,13(17)-tet aén. Az intermedierek vagy a végtermékek racém elegyeit ismert módon választhatjuk külön optikailag aktív antipódokká, például a dl-szteroidot vagy ennek származékát optikailag aktív savval vagy bázissal reagáitathatjuk, frakciorált kristályosítással vagy kromatografálással tiszta, optikailag aktív terméket kapunk, majd hidrolízissel a d- és/vagy 1-szteroid keletkezik. A találmány szerint előállított új vegyületeket, mint gyógyászati készítmények hatóanyagait is felhasználhatjuk, a vegyületeket egy vagy több gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus hordozóval és/vagy az enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas egyéb segédanyagokkal keverjük össze. A találmány részleteit az alábbi példákkal szemlélte tjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
