185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
185 437 I. példa a) dl -2-meül4-(5-metil-2-furil)-butironitril 20,5 g 2-(3-bróm-butil)-5-metil-furán és 13 g kálium-cianid 100 in) száraz dimetil-szulfoxiddal készített oldatát keverés közben 16 óra hosszat melegítjük 50- 55 °C-on. Az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk és eluálószerként hexán és etilacetát 9:1 arányú elegyét használjuk. 14,6 g dl-2-metil4-(5-metii-2-funl)-butironitrilt kapunk. A terméket előállíthatjuk úgy is, hogy kiindulási anyagként 4-(5-metil-2-furil)-butironitrilt használunk, melyet metil-jodiddal lítium-díetil-amid jelenlétében alkilezünk az Va, példában leírt módon. b) d 1 -2-metil4-(5-metil-2-furil)-butanál [(3) képlet - ahol R3 = R7 = metilcsoport, Z = O oxigénatom] 42 ml 1,2 m di-izobutil-alumínium-hidrid toluollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 8,15 g (0,05 mól) 2-metil4-(5-metil-2-furil)-butironitril 250 ml vízmentes toluollal készített oldatához, melyet —78 °C-ra lehűtöttünk keverés közben, nitrogén-atmoszférában. Az oldatot 30 percig -70 °C-on keverjük, majd 2 n sósav feleslegébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, majd egymást követőíeg 2 n sósavval, vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 5,4 g (65 %) 90 %-nál magasabb butanál-tartalmú terméket kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel az Ic) példában leírt Wittigteakcióban. c) dl-(Z)-l-(3-rnetoxi-fenil)-5-metil-7-(5-metil-2-furil)-3-heptén [(4) képlet - ahol R3 = R7 = metilcsoport, R5 jelentése metoxiesoport, R6 jelentése hidrogénatom] 49,1 g (0,10 mól) 3-{3-metoxi-fenil)-propil-trifenil-foszfónium-bromid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzíóját nitrogén-áramban 0-5 °C-on 62 ml 1,62 m (0,10 mól) n-butil-lítium hexános oldatával kezeljük. A kapott piros oldatot 15 percig keverjük, majd 15 g (90 mmól) dl-2-metil-4-(5-meüI-2-furil)-butanál 50 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 0-5 C-on. A reakcióelegyet vízzel összekeverjük és háromszor extraháljuk éterrel. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerkéntj hexán és etilacetát 9:1 arányú elegyét használjuk. így 19,6 g (73 %) terméket kapunk, amely 93 % kívánt (Z)-izomert tartalmaz. d) dl -2-[(Z)-6-(3-metoxi-fenil)-2-metil-3-hexenil]-3- -metí!-2-cíklopentenon [(6) képlet — ahol R3 = R7 = metilcsoport, Rs = metoxiesoport és R6 = hidrogénalom] 14,9 g (50 mmól) Ic) példa szerint kapott Wittig-terméket összekeverünk 660 ml ecetsawal, 330 ml vízzel és 15 ml 4 n kénsavval. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk vísszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és 1 liter vízzel összekeverjük. A kapott elegyet négyszer 150 mldíklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük és háromszor mossuk vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízmentes kálium-karbonát felett szárítg juk Az oldószert jcsökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 400 ml etanolban öntjük. 3,3 g kálium-hidrox id 200 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és a kapott elegyet 4 óráig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson az eredeti térfogat kb. egyharmadára bepároljuk. Ezután há'omszor extraháljuk etilacetáttal, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 300 g szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 8:2 jg arányú elegyét használjuk. Először 11,0 g (74%) terméket izolálunk, amely kb. 95 % kívánt terméket tartalmaz. További eluálás után még 1,2 g (8 %) terméket kapunk, amely (E)-izomerrel szennyezett. 2(, e) dl-1- és dl-3-metoxi-îla, 17-dimetil-8a-gona-l,3, 5( 10), 13( 17) -tetraén [(8) képlet - ahol R3 jelentése metilcsoport, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metoxiesoport vagy R, jelentése metoxiesoport és R2 jelen- 25 tése hidrogénatom]-20 °C-on 0,38 g (10 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk lassan 3 g (10 mmól) ld) példából származó ciklopentenon 100 ml vízmentes éterrel készített oldatához. Az elegyet keverés közben 0 °C-ra melegítjük kb. 2Q 30 perc alatt, majd óvatosan hozzácsepegtetünk telített nátrium-szulfát-oldatot. Az éteres réteget dekantáljuk, majd kétszer extraháiunk éterre. Az összeöntött éteres létegeket koncentráljuk. A maradékot, amely (7) képletű ciklopentenol — ahol R3 = R7 = metilcsoport, ^5 Rs = metoxiesoport, R6 = hidrogénatom és Rs = hidogénatom — feloldjuk 50 ml nitroetánban és keverés közben hozzácsepegtetjük 5,45 g (40 mmól) cink-klorid és 200 ml nitroetán elegyéhez, melyet -35 °C-ra hűtünk. -35 °C-on további 10 percig keverjük az elegyet, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 90 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és toluol 8:2 arányú elegyét használjuk. Először 0,874 g 45 (31 %) 1 -metoxi-izomert eluálunk, ezt követőleg 1,52 g (54 %) 3-metoxi-izomert eluálunk. Metanolból átkristályosítva 0,79 g (28 %) tiszta 1-metoxi-izomert kapunk, amely 77,5-78 C-on olvad, és emellett 1,27 g (45 %) tiszta 3-metoxi-izomert, amely 74-75 °C-on olvad. 50 II. példa a) dl-3-metoxi-l la, 17-dimetil-13a, 17a-epoxi-8a- 55 -gona-1,3,5,(10)-trién [(9) képlet - ahol R, = metoxiesoport, R2 = hidrogénatom és R3 = metilcsoport] 1,41 g (5 mmól) I. példa szerinti 3-metoxi-izomert feloldunk 80 m! diklórmetánban, Az oldatot -30 °C-ra gg hűtjük és 1,48 g m-klór-perbenzoesav (70 % savtartaiom, 1,2 ekvivalens) 20 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá. A reakcióelegyet 15 percig -20 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd kálium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes kálium-kar- 55 bonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexán-4
