185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 !85 437 2 A találmány tárgya eljárás új 8a-ösztra-l ,3,5(10)-trién-származékok és egy vagy több ilyen 8a-szteroidot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására. A találmány különösen olyan új 8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-származékok előállítására vonatkozik, amelyek a 11 «-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst tartalmaznak. Ismeretesek az ösztrán-sorozathoz tartozó bizonyos 8«-szteroidok (vagy 8-izo-szteroidok) [lásd pl.: J. A. C.S. 80, 661 (1958); J. Med. Chem. 9, 338 (1966), Steroids 28, 325 (1976), 3 465 011 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás]. Érdekes biológiai tulajdonságokkal rendelkező új 8«-ösztra-l ,3,5(10)-triéneket állítottunk elő, amelyek a 11 «-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. A 8a-vegyúleteket (1) általános képlettel jellemezzük - ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, benzoiloxi- vagy rövidszénláncú aciloxicsoport, R2 jelentése iúdrogénatom, hídroxilcsoport, rövídszénláncú alkoxi-, benzoiloxi- vagy rövidszénláncú aciloxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R2 közül legalább az egyik eltér hidrogénatomtól, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése oxigénatom vagy («X) (ßY), ahol X jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport és Y jelentése hidroxil-, vagy rövidszénláncú aciloxicsoport. Az új 8a-származékok nemcsak természetes konfigurációjúak lehetnek, hanem ezek enantiomerjei és a racém elegyek előállítása is a találmány tárgyát képezik. Az (1) általános képletű új 1 l«-alkil-8a-ösztra-l ,3,5 (lO)-triének értékes ösztrogén, antiösztrogén, uterotrop ás ovulációgátló tulajdonságokat mutatnak. Az új vegyületek érdekesen oszlanak meg az uterotrop és vaginotrop hatás szempontjából a '1 la-alkil-szubsztituenst nem tartalmazó 8«-származékokkal összevetve. R,, R2, R3 és R4 szubsztituensck előnyös jelentései az alábbiak: Rí jelentése előnyösen hídroxilcsoport, acetoxi-, propioniloxi-, vagy benzoiloxi-csoport. A legelőnyösebb, ha Rj jelentése hidroxil-, metoxi- vagy acetoxi-csoport. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy azonos Rí -gyei. R3 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport. R4 jelentése előnyösen (aX) (|30H) vagy (aX) (ßOacetil). R4 jelentésében az esetleg jelenlevő alkinilcsoport, amely 2-4 szénatomot tartalmaz, etinil-, propinil- vagy butinilcsoport. Előnyös az etinilcsoport. A találmány szerint az I. ált. képletű vegyületeket egy módosított Johnson-féle szintézis alapján végrehajtott biomimetikus totálszintézis során állítjuk elő oly módon, hogy egy megfelelő (Z)-olefin-poliént sztereo-szelektíven Lewis savval oldószerben -150 °C és szobahőmérséklet között 1 la-alkil-17-metil-8a-gona-l ,3,5(10),13(17)-tetraénné ciklízálunk. A kapott 13(17)-oldefint peroxisavval epoxidáljuk, majd az epoxidgyűrűt gyengén savas körülmények között felnyitjuk és ekkor a 17-metilcsoport átvándorol a I3-he!yzetbe és ezáltal a 13|3-metil-17- -keton keletkezik. A biomimetikus totálszintézis az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe, ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. A jelentése oxigénatom vagy =P(R9)3, ahol R9 jelentése 6 vagy 7 szénatomos aril-szénhidrogén-csoport, előnyösen fenilcsoport; Z jelentése oxigénatom vagy -P(R9)3, ahol R9 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy Z jelentése oxigénatom, ha A jelentése =P(R9)3 és megfordítva, miközben előnyösen A jelentése =P(R9)3 g is Z jelentése oxigénatom; R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rg hidrogénatomot jelent, ha R7 metilcsoport és R8 metilcsoportot jelent, ha R7 hidrogén- 10 atom. R5 és/vagy R6 jelentése lúdroxilcsoport, metoxi-. etoxicsoport, 1-4 szénatomos aciloxi-, előnyösen acetoxi- vagy propioniloxi-csoport, vagy benzoiloxi-csoport. Egyikük hidrogén is lehet. R5 és/vagy R6 előnyög sen metoxi csoportot jelent. Az 1. reakcióvázlat a) lépése egy Wittig-reakció egy ylid (foszforán) és egy aldehid között. A reakció során főleg a (4) általános képletű kívánt (Z)-izomer keletkezik, 10 %-nál kevesebb mennyiségű (E)-izomerrel együtt. 2Q A b) lépés egy forrásban levő ecetsavas oldatban nyomnyi mennyiségű kénsav jelenlétében megy végbe. A reakció c) lépése: az (5) általános képletű diketont híg bázissal ciklizáljuk és így a (6) általános képletű ciklopentenont kapjuk. Ebben a lépésben távolíthatjuk el 25 legjobban a még jelenlevő (E)-izomert, például szilikagéloszlopon végzett kromatografálással. Az (E)-izomer kissé polárosabb, mint a (Z)-izomer. Nem szükséges teljesen eltávolítani az (E)-izomert, mert 5 %-nál kevesebb mennyiségű (E)-izomer jelenléte 3Q nem hat károsan a szintézis további lépéseinél. A reakció d) lépése a (6) általános képletű ciklopentenon redukciójából áll, melynek során a (7) általános képletű megfelelő ciklopentenol keletkezik, ahol R7 jelentése metilcsoport (tehát R8 hidrogénatomot jelent). 35 A ciklopentenon ciklopentenollá történő redukálását komplex fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, di-izobutil-alumínium-hidriddel, nátrium-di-izobutil-bórhidriddel végezzük -25 és 0 °C közötti hőmérsékleten. Ha R7 jelentése hidrogénalom, akkor a d) reakció- 4Q lépés abból áll, hogy a ciklopenlenont Grignard-rcagenssel kezeljük metil-lítiummal vagy metil-rnagnézium-halogeniddel reagáltatva, s így (7) általános képletű ciklopentenolt kapunk, ahol R7 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése metilcsoport. 45 A (7) általános képletű vegyületet az e) reakciólépésben savas körülmények között ciklizáljuk Lewis sav segítségével és így a (8) általános képletű lla-alkil-8aH-szteroidot kapjuk. A ciklizálás alatt protikus vagy aprotikus Lewis savat 5Q használunk és a reakciót oldószerben, előnyösen nem-nukleofil oldószerben végezzük. Oldószerként használhatunk például hangyasavat, ecetsavat, trifluorecetsavat, trifluoretanolt, nitroetánt, benzolt, telített szénhidrogéneket, például pentánt, hexánt, ciklohexánt és halo- 55 génezett szénhidrogéneket, például diklórmetánt. Protikus Lewis savként használhatunk például 20 °C-on pK < 4, előnyösen <2 értékű karbonsavakat, például hangyasavat, trifluorecetsavat, triklórecetsavat. Aprotikus Lewis savként megemlíthető példaképpen 00 a cink-klorid, a cink-bromid, a bór-trifluorid. Előnyösen hangyasavat vagy cink-kloridot használunk, 0,1 — 10 mól/mól ciklizálandó anyag arányban, előnyösen 0,5-5 mól/mól arányban. A ciklizálási reakciót rendszerint szobahőmérséklet 05 alatt, 20-21 °C-os hőmérsékleten és -150 °C feletti, 2
