185427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormon-antagonisták előállítására
1 185 427 2 II. táblázat Az (1) általános képletű vegyületek peteérést gátló hatása. Peptid Dózis mg Az ovuláció %-os kimaradása (D-Phc1, D-p-Cl-Phe2, D-Trp3, D-Phe6 )-LH-RH (D-Phe1, D-p-Br-Phe2, 0,25 0,125 0,25 82 11 50 D-Trp3, D-Phe6)-LH-RH (D-Phe1, D-p-F-Phe2, D-Trp3, D-Phe6)-LH-RH 0,25 10 (Succ-D-Phe1, D p-Q-Phe2, 0,125 80 D-Trp3, D-Phe6 )-LH-RH 0,062 50 (Ac-D-Plve1, D-p-Ci-Phe2, 0,062 100 D-Trp3'6 )-LH-RH 0,031 64 (N-Ac-D-p-Cl-Phe1,2, D-Trp3,6 )-LH-RH 0,015 70 (N-Ac-D-Trp1,3,6, D-p-Cl- Phe2 )-LH-RH 0,015 90 (N-Ac-D-Phe1, D-p-Cl-Phe2, D-Trp3,6, D-Ala10)-LH-RH 0,015 100 (N-Ac-D-p-Cl-Phe1,2, D-Trp3, D-Phe6, D-Ala10)-LH-RH 0,0075 88 (N-Ac-D-Trp1, D-p-Cl-Phe2, 0,0075 75 D-Trp3, D-Phe6, D-Ala10)LH-RH 0,0050 38 (N-Ac-D-pF-Phe1, D-p-Cl-Phe2, D-Trp3,6, 0,0075 50 D-Ala10 )-LH-RH (N-Ac-Ala1, D-p-Cl-Phe2, D-Trp3,6, D-Ala10)-LH-RH 0,010 18 A találmány szerinti vegyületek LH-RH antagonizáló tulajdonságai alkalmassá teszik őket az ember- és az állatorvosi gyakorlatban való alkalmazásra. Például az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak, arra, hogy emlősöknél enyhítsük a hipofízis gonadotrop hormonjainak nemkívánt fiziológiai hatásából eredő komplikációkat. Ilyen komplikációk például az idő előtti pubertás, a hormontól függő rosszindulatú és jóindulatú prosztata tumorok, az emlő, a petefészek és hererák; a hirszutizmus; akne; amenorrhea; például második amenorrhea; endometriózis valamint a petefészek és emlők cisztás megbetegedései mind állatok, mind pedig emberek esetében. Az (I) általános képletű vegyületek használhatók továbbá az ovuláció szabályozására, így alkalmas szernek bizonyultak a termékenység szabályozásánál mint például prekoitális, vagy postkoitális fogamzásgátlók, használhatók továbbá az oesztrusz szinkronizálására, és a „ritmus” módszer tökéletesítésére. Ezek a vegyületek használhatók továbbá az emberi menopauzális gonadotrop hormon, follikulus stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) szabályozására, a perimenopauzális és postmenopauzális periódusok alatt nőknél. Amikor az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen savaddíciós sói formájában az emberi vagy állati gyógyászatban alkalmazzuk, ezek rendszeresen adagolhatok akár orálisan, vagy szubkután, illetve iníramuszkuláris injekció formájában, vagy nyelv alatti, nazális vagy vaginális adagolásban, a gyógyászatiig elfogadható adalékanyagok vagy segédanyagok kíséretében. Az (I) általános képletű vegyületek dózisai függnek az adagolás módjától és a kezelés alatt álló pácienstől magától. A kezelést általában kis dózisokkal kezdjük, lényegesen kisebbekkel mint az illető vegyület optimális adagja. Ezután kis lépcsőkben növeljük a dózist, amíg az illető körülmények között az optimumot el nem érjük. Általában a vegyületeket olyan koncentrációban célszerű adagolni, amely gátolja az LH- és az FSH felszabadítását anélkül azonban, hogy bármely káros, vagy veszélyes mellékhatás lépne fel és célszerűen 10 mcg-tól 1000 mcg/testsúly kg tartományban adagoljuk, bár mint korábban már említettük, változtatás lehetséges. A 25 mcg-tól 250 mcg/testsúly kg adagolási szint azonban kívánatosabb, a kellő hatás kiváltása érdekében. A nazális úton történő adagolás cseppek, vagy permet formájában történhet és ez alkalommal célszerű az (I) általános képletű vegyületet steril vizes oldatban használni, amely más egyéb oldószereket, például pufferokat, vagy konzerváló anyagokat, valamint elegendő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható sókat, vagy glukózt tartalmaz, amivel az oldatot izotóniássá tesszük. Az intranazális úton történő adagolásnál a dózisok 100 mcg-től 10 mg/kg tartományban vannak, vagy célszerűen 100 mcg-től 1 mg/testsúly kg tartományban. Az (I) általános képletű vegyületek nazális vagy vaginális alkalmazásnál porok formájában is használhatók. Ilyen célra a dekapeptidet finoman eloszlatott szilárd formában adagoljuk a gyógyászatilag elfogadható szilárd hordozókkal együtt, például finoman eloszlatott polietilén-glikolt, melyet „Carbowax 1540” kereskedelmi néven árulnak; továbbá, finoman eloszlatott laktóz, vagy különösen vaginális alkalmazás esetén nagyon finoman eloszlatott szilikagál, például „Cab-O-Sil” kereskedelmi néven árult szilikagél használható. Ezek a kompozíciók egyéb excipjenseket is tartalmazhatnak, finoman eloszlatott formában, például konzerváló anyagokat pufferokat, vagy felületaktív anyagokat. A nyelv alatti, vagy vaginális adagolás esetében a vegyületet szilárd dózis formában készítjük el, például nyelv alá helyezhető tabletták, vagy vaginális kúpok, melyek elegendő mennyiségű szilárd hordozót, például keményítőt, laktózt, bizonyos típusú agyagokat, pufferokat, nedvesítő anyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, vagy felületaktív anyagokat, illetve félig szilárd hordozókat tartalmazhatnak, amelyeket a kúpok készítésénél általában használnak. Az ilyen hordozóanyagokra példákat találunk a szabványos gyógyászati szövegekben, például „Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1970. című könyvben. Sokszor kívánatos, hogy az (I) általános képletű vegyületeket folyamatosan, hosszú időn keresztül adagoljuk, hosszan ható, lassan felszabaduló, vagy raktározott dózis formájában. Ilyen dózis formák vagy az (I) általános képletű vegyületnek valamely testnedvekben rosszul oldódó gyógyászatilag elfogadható sav addíciós sóját tartalmazzák, például az alább felsorolt sók közül valamelyiket, vagy magát a vízoldható sót valamely olyan védő hordozóval együtt, ami megakadályozza annak gyors felszabadulását. Ez utóbbi esetben például a vegyületet egy nem-antigén, részben hidrolizált zselatinnal együtt, viszkózus folyadék formájában készíthet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
