185427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormon-antagonisták előállítására
1 185 427 2 A találmány tárgya eljárás olyan új, (I) általános képlett! peptidek előállítására, melyek a luteinizáló hormon releasing hormon (LH-RH) antagonistái. Pontosabban a találmány tárgya eljárás a luteinizáló hormont felszabadító hormon (LH-RH) analógoknak, azok sóinak, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti LH-RH analógok szerkezete abban különbözik az LH-RH-tól, hogy az 1,2 és 6. helyzetben levő, illetve adott esetben a 3-as és 10-es helyzetben levő aminosav rész más aminosav résszel van helyettesítve. Á kutatók már néhány éve keresik az LH-RH dekapeptidek hatékony antagonistáit. Ld. D. H. Coy és A. V. Chally, Annals of Clinical Research, 10, 139, 1978-ban megjelent cikkét. Az ilyen antagonisíákkal kapcsolatos nagy érdeklődés onnan származik, hogy ezek igen hatásosak az endokrinológia és a rák ellenes küzdelem területén. Nagy számú vegyületet állítottak elő, melyek az LH-RH potenciális antagonistái, de közülük legtöbb nem volt hatásos, vagy az LH-RH dekapeptidekkel kevert agonista és antagonista tulajdonságot mutattak. Az eddig előállított fontosabb anlagonisták tulajdonképpen módosított struktúrájú LH-RH vegyületek. Ilyenek például a (D-Phe2 )-LH-RH, [R. A. W. Rees et. al., J. Med. Chem., 17, 1016 (1974)]; (D-Phe2,D-Phe6 )-LH-RH, (D-Phe2,Phe3,D-Phe6 )-LH-RH és (D-Phe2 ,D-Trp3 -D-Phe6 )-LHRH, [D. H. Coy et. al., Peptides 1976, A. Loffet, Ed., Editions de l’Universite de Bruxelles, Brüsszel, Belgium, 1977, p. 463]; (D-p-F-Phe2-D-Ala6)-LH-RH, [C. W. Beattie et. al., J. Med. Chem., 18, 1247 (1975)] és (Ac- D-Phe1-D-Phe2-D-Trp3,6 )-LH-RH, [K. Channabasavaiah és J. M. Stewart, Biochem. Biophys. Res. Commun., 86, 1266 (1979)]. A találmány szerint előállított tiszta LH-RH antagonisták sokkal hatékonyabbak, mint az eddig közölt LHRH antagoristák bármelyike. A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületekben, azaz az LH-RH analógokban X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoiicsoport, HOOC—(CH2 )n-CO csoport, amelyben n értéke 2 6-ig terjedő egész szám; R1 jelentése Gly, L-Ala, D-Ala, D-Trp, D-Phe vagy D-Phe, amely szubsztituensként para-helyzetben halogénatomot tartalmaz; R2 jelentése D-Phe, mely a fenil-csoportban szubsztituensként halogénatomot tartalmaz; R3 jelentése D-Trp, R4 jelentése D-Trp vagy D-Phe és R5 jelentése Gly vagy D-Ala. Azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport, HOOC-(CH2)n-CO- csoport, amelyben n jelentése 2—6-ig terjedő egész szám, R1 jelentése D-Trp, D-Phe vagy olyan D-p-Z-Phe, amelyben Z jelentése halogénatom; R2 jelentése D-p-Z-Phe amelyben Z jelentése a fenti; R3 jelentése D-Trp; R4 jelentése D-Trp, D-Phe vagy olyan D-p-Z-Phe, amelyben Z jelentése a fenti és R5 jelentése D-Ala. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportjába azok tartoznak, amelyekben X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport, vagy HOOC-(CH2)n-CO, amelyben n értéke a fenti; R1 jelentése D-Trp, D-Phe vagy D-p-halo-Phe; R2 jelentése D-p-halo-Phe; R3 jelentése D-Trp; R4 jelentése D-Trp vagy D-Phe; R5 jelentése D-Ala. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportjába azok tartoznak, amelyekben X jelentése rcetil-csoport, vagy HOOCCH2CH2CO-csoport; R1 jelentése D-Trp, D-Phe vagy D-p-Cl-Phe; R2 jelentése D- p-Cl-Phe; D-p-Br-Phe vagy D-p-F-Phe; R3 jelentése D-Trp; R4 jelentése D-Trp vagy D-Phe; és R5 jelentése D-Ala. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos peprid szintézissel, vagy szilárdfázisú eljárással állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha eltávolítjuk a védőcsoportot, vagy (védőcsoportokat) valamely (II) általános képletű adott esetben védett N'crminális aminocsoportot tartalmazó peptidről, amelyben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentései a fentiek és R6, R7 és R8 jelentései hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, és Y jelentése arninocsoport vagy gyantához kötött amin rész, azzal a feltétellel, ha Y jelentése aminoosoport, akkor R6, R7 és R8 csoportok közül legalább egy védőcsoport vagy az N terminális arninocsoport védett, továbbá adott esetben az olyan (I) általános kép’etű pepiidet, amelyben X jelentése hidrogénatom, kívánt esetben acilezzük, ily módon olyan (I) általános képletű pepiidet kapunk, amelyben X jelentése a tárgyi körben megadott acilcsoport és/vagy a kapott peptidet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. A (IV) általános képletű vegyületekben, amelyek valamely szilárd hordozógyantához kapcsolódnak és aimino-védőcsoportot tartalmaznak, R — R8 jelentése a fenti és R.9 jelentése valamely a-amino-védőcsoport, imely a polipeptidek lépcsős szintézisénél hasznosnak ismert. Alkalmas csoportokat a későbbiekben említünk, és A jelentése hordozógyantához kötött NH-CHPh—Phcsoport, vagy hordozógyantához kötött 0CH2-Phssoport. A gonadotropin hormonokat antagonizáió gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyászati hordozókkal elkeverünk. A fentiekben használt „rövidszénláncú alkanoilcsoport” olyan egyenes szénláncú alkanoiiesoportokat jelent, melyek 1—4 szénatomosak, például formil, acetil-, propionil-, vagy butirilcsoport, továbbá elágazó szénláncú alkanoilcsoportok, például izobutirilcsoport. A „szerves proton akceptor” kifejezés szerves bázisokat vagy aminokat jelent, mint például trietil-amin, piridin, N-ctilmorfolin, imidazol és hasonlóak. A „halogén” kifejezés klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. Valamely aminosav „acilrésze” kifejezés olyan csoportot jelent, melyet a megfelelő aminosavból kapunk, ha annak karboxilcsoportjából a hidroxil csoportot eltávolítjuk. Az „aminosav rész” olyan csoportokra utal, melyeket a megfelelő aminosavból úgy kapunk meg, hogy a karboxilcsoport hidroxilcsoporíját és az arninocsoport egyik hidrogénjét eltávolítjuk. Nu az arginin oldal láncában levő nitrogénatomot jelenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
