185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 185 398 2 Az olajos bázisok IR-spektrumában az amid-C = 0 kötést az 1630-1650 cm-1 tartományban határozzuk meg (Perkin-Elnier IR spektroforométer 157 G). 1. példa l-Metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-arnino-metíl]-5-fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása a) 202 g Nrbcnzoií-N2-metil-Nrfenii-2-lüdroxi-l,3- diamino-propánt 1000 ml foszforoxikloridban 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt'fonalunk. A foszforoxiklorid fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot 1000 ml kloroformban felvesszük. A kloroformcs oldatot 1000 mi jeges vízzel elkeverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és ötször-hatszor 200-200 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist 1X200 ml 20%-os nátrium-hidroxidoldattal kirázzuk és vízzel semlegesre mossuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfát és 7-kaolin (alumíniumoxid, „Guilini”) hozzáadásával szárítjuk és színtelenítjük. Az oldatot szűrés után bepároljuk. b) A kapott nyers bázist (202 g, mely az l-metil-2-klór-metil-5-fenil-113-2,3-3 :hidro-l,4-benzodiazepin és az l-metil-3-klór-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-benzo-diazocin keverékéből áll) 1300 ml metanolban 138,5 g káliunv ftálimiddel és 38,2 g kálium-jodiddal 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a metanolt ledesztílláljuk és a maradékot 500 ml kloroformmal elegyítjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és elöntjük. A szűrletet bepároljuk. Olajos maradék alakjában 256,4 g l-metil-2- ftáliimdo-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. A fenti terméket tisztítás nélkül 71,1 g hidrazínhidráttal 3200 ml etanolban 4,5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután 330 ml 32%-os tömény sósavat adunk hozzá és a reakcióelegyet további 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűléskor kiváló kristályokat szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1500 ml vízzel elegyítjük és ismét leszűrjük. A szűrletet sósavval elegyítjük és a nem-bázikus részeket metilén-kloriddal eltávolítjuk. A sa vas-vizes fázist tömény nátrium-hidroxid-oldat (50%-os) hozzáadásával meglúgosítjuk. Az olajosán kiváló bázist metilén-kloridban felvesszük, 107e-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A kapott termék ledesztillálása után nyert maradékot (127,3 g) éterben oldjuk, szűrjük és a szűvletet telített éteres sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk, majd acetonnal és kevés izopropanollal hidegen elkeverjük. A kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 108,5 g l-metii-2-amino-metiI-5 fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazcpin-dihidrokioridot kapunk. Op.: 209-213 °C. -c) 13,4 g fentiek szerint előállított l-metil-2-aminometil-5-fenil-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint és 7,65 ml trietilamint 320 ml metilén-kloridban oldunk és keverés és jegeshűtés közben 8,12 g tíofén-2-karbonsav-klorid 20 ml metilén-klorid'dal képezett oldatával elegyítünk. A reakció-oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vízzel, 10%-os nátriunvkarbonátoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot (21 g) egymás után 8 ciklohexánnal, toluollal, metilén-kloriddal és etanollal kromatografáljuk 300 g alumíniumoxídon (I. aktivitás, a Merck cég terméke). A toluolos és metilén-kloridos eluátumok maradékát egyesítjük (19,4 g), éterben oldjuk 5 és 7,8 g racém borkősav etanolos oldatával elegyítjük. A sót éter hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük, majd etanolból —70 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten átkristályosítjuk, 10 g l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metilj-5- fenil-1 H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-tartarátot kapunk, 10 mely 0,4 mól etanolt tartalmaz. Op.: 110-125 °C (bomlás). A bázis 112-115 °C-on olvad. l-Metil-2-[(tjofén-3-karbonil)-amino-metíl]-5-fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása a) 68,4 g, az la) példa szerint előállított ciklizációs 20 elegyet (mely az l-meti]-2-k]ór-meti]-5-feniJ-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin és az l-metil-3-klór-6-fenil-1.2.3.4- tetrahidro-benzodiazocin elegyéből áll) és 47,2 g nátrium-azidot 450 ml dimetil-formamidban 4 órán át 100 °C-on melegítünk. A dimetil-formamidot vákuum-25 ban ledesztilláljuk és a maradékot 300 ml toluol és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. 56,1 g nyersterméket kapunk. 30 A kapott maradékot éterben oldjuk és telített éteres sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük és acetonizopropanol elegyből átkristályosítjuk. 36,7 g l-metil-2- azído-met il-5 -fenil-1 H-2,3 -dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 181-183 °C. 35 b) 21,7 g l-metil-2-azido-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1.4- benzodiazepin-hidrokloridot 325 ml trietilaminna! és 13,5 ml hidrazin-hidráttal elegyítünk. A reakció-oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben részletekben 10 g Raney-nikkelt adunk. A Raney-nikkel beadagolása 40 3 órán át tart. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd a Raney-nikkelt szűréssel eltávolítjuk, a szüretet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és vízzel és 10%-os nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett 45 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 17,1 g l-metil-2-aminometil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk, melynek dihidrokíoridja 209-233 °C-on olvad. c) 13,5 g tiofén-3-karbonsavat 300 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük. Ezután 50 14,5 ml trietilamint adunk hozzá és 5-10 perc alatt 11.2 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk be. A makció-oldatot 30 percen át 0-5 °C-on keverjük, majd hűtés közben 27,9 g l-metil-2-amino-metil-5-fenil-lH-2,3- dihidro-1,4-bcnzodiazcpin és 200 ml metilén-kloríd olda- 55 iába adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 és 5 °C között maradjon. A reakció-oldatot további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hig ammónium-hidroxidolJattal és 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát lelett szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert 60 ledesztilláljuk. 37,8 g nyersterméket kapunk. A kapott nyers bázist éterben oldjuk és telített éteres sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük ésaceton-etilacetát eíeggyel felfőzzük. 21,9 g l-metil-2-((tjofén-3-karboníl)-amino-metil]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1.4-benzo- 65 diazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 234—237,5 °C.
