185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 185 398 2 7-Nitro-l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása 5 2,5 g l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-5- fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 9 ml ecetsavanhidridben oldunk és 30—35 °C-on részletekben 1,58 g réz(H)nitrát-trihidrátot adunk hozzá. A rézsó hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet telített nátrium- 10 hidrogén-karbonát-oldat és jég elegyéhez adjuk. A lúgos oldatot 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk és szokásos módon feldolgozzuk. Hidrokloriddá történő átalakítás után 0,7 g 7-nitro-l-metiI-2-[(tiofén-2-karbonil)-aminometil]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-hidroklo- 15 ridot kapunk. Op.: 254-256 °C. 3. példa 4. példa 20 7-Nitro-l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása 5,2 g l-metil-2-klór-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4- benzodiazepin és 50 ml jégecet oldatát 5 °C-on 4,5 g 25 kálium-nitrátnak 8 ml tömény kénsawal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 g jégre öntjük, 20%-os híg nátríum-hidroxíd-oldattal meglűgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre 30 mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott 7-nitro-l-metil-2- klór-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin hidrokloridja 213-214 °C-on olvad. 4,5 g fenti vegyület, 50 ml metanol, 2,7 g kálium- 35 ftálimid és 800 ing kálium-jodid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 4 g 7-nitro-l-metil-2-ftálimido-metil-5- feni|-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. A kapott terméket 200 ml 24%-os sósavval 4 órán 40 át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció-oldatot bepároljuk és nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan meglúgositjuk. Ezután metilén-kloriddal szokásos módon a nyers 7-nitro-l-metil-2-amino-metil-5-feml-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint (2 g) izoláljuk és tisztítás nélkül 45 100 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldathoz előbb 0,65 g trietilamint adunk, majd jéghűtés közben 0,93 g tiofén-2-karbonsav-klorid és 20 ml metilcn klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 1,8 g 7-nitro-l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino- 50 metil]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin hidrokloridot kapunk. Op.: 254—256 °C. 3. példa 55 7-Klór-l-metiI-2-f(furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-feml-lH-2f3-dihidro-l,4-beii/.odiazcpin előállítása 4,2 g l-metíI-2-klór-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4- 60 benzodiazepint és 1,95 g N klór-szukcinimidet 75 ml metilén-kloridban 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció-oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. 4,5 g 7-klór-l-metil-2-klór-metil- 65 5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk, melynek hidrokloridja 110-112 °C-on olvad (izopropanolos kristályosítás után). 4,0 g fenti vegyület 2,5 g kálium-ftálimid, 750 mg kálium-jodid és 25 ml metanol elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 25 ml kloroformmal elegyítjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és elöntjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot (6,3 g) 1,9 g hidrazin-hidrátta! 100 ml etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután 10 ml 32%-os tömény sósavat adunk hozzá és a reakcióelegyet további 15 percen át visszafolyatö hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel elegyítjük és ismét leszűrjük. A szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután 50%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, a kiváló olajos bázist metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után 3,1 g 7-klór-l-metil-2-aminometi!-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. A maradékot további tisztítás nélkül 80 ml metilénkloridban oldjuk és 1,05 g trietilaminnal elegyítjük. Ezután jeges hűtés közben és a nedvesség kizárása mellett 1,35 g furán-2-karbonsav-klorid és 10 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció-oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Hidrokloriddá történő átalakítás után 2,67 g 7-klór-l-metil-2-[(furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-fenillH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 235-236,5 °C. 6. példa l-Metil-2-[(furán-3-karbonil)-amino-metil]-5-(2'-fluorfmil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása 12,5 g l-metil-2-amino-metil-5-(2'-f|uor-fenil)-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridot 160 ml metilén-kloridban oldunk 15,9 ml trietilamin hozzáadása közben. Ezután jéghűtés közben 5,0 g furán-3-karbonsav-klorid és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció-oldatot 3 órán át keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület 227-228 °C-on olvadó hidrokloridját kapjuk. Kitermelés: 9,0 g. 7. példa 8-Metoxi-l-metil-2-[(l-metil-pirrol-2-karbonil)-aminometü]-5-(2,-klór-feniÍ)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása 9,2 g 8-metoxi-l-metil-2-amino-metil-5-(2'-klór-fenil)- 111 2,3-dihidro-l,4-bcnzodiazcpint 230 ml metilén-kloridban oldunk és 4,0 ml trietilaminnal elegyítünk. Ezután 4,0 g l-metil-pirrol-2-karbonsav-kloridnak 25 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük jéghűtés közben hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület 0,66 mól vizet tartalmazó hidrokloridját kapjuk, mely 178—225 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 2,4 g. 9
