185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 185 398 2 J. Med. Chem. 6, 501—507. oldal (1976)]. Az izomerelegy hosszadalmas szétválasztására és elemzésére tehát nincs szükség. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket tartalmazó izomer-elegyet a melléktermékek nagy részének eltávolítása után — azonban a (VII) és (VIII) általános képletű komponensek szétválasztása nélkül — a 2 353 187 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban a (VII) általános képletű vegyület-típusra leírt módon - valamely alkálifém-imiddel, előnyösen kálium-ftálimiddel történő reagáltatással egy (IX) általános képletű 2-ftáiimido-vegyületté alakítjuk (mely képletben A, B és R, jelentése a fent megadott), majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet — nyerstermék alakjában vagy tisztítás után - önmagában ismert módon hidrazin-hidráttal vagy híg sósavval R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk [mely képletben A, B és Rí jelentése a fent megadott; lásd Krauch H., Kunz W.: Reaktionen der organischen Chemie 638 (1976)]. A (IX) általános képletű 2-ftálimido-vegyüietek előállítását célszerűen oldószeres közegben (pl. metanol, etanol, izopropanol, dioxán, dimetilformamid stb.) adott esetben káliumjodid katalizátor jelenlétében, 50-130 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el. A (IX) általános képletű vegyülcteknek az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekké történő megbontását előnyösen alkoholos (pl. metanol, etanol, izopropanol, tercier butano!) vagy vizes közegben, 20-120 “C-on, előnyösen az oldószer forráspontján hajthatjuk végre. A (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek izomerelegyét oly módon is, R2 helyén hidrogénatomon kívül az R2 értelmezésénél korábban megadott más csoportokat is tartalmazó (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, hogy az említett izomer-elegyet - a (VII) általános képletű vegyület-típusra a 2 221 558 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban leírt módon - R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében ammóniával, míg R2 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (Ilj általános képletű vegyületek esetében a megfelelő primer aminnai (pl. metil-amin, etil-amin, propilamin, butil-amin, allil-amin, cikiopropil-rnetil-amin) reagáltatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül, normál nyomáson vagy magasabb nyomás alatt, 20-150 °C-os hőmérsékleten. Reakciókózegként előnyösen az amin fölöslege szolgálhat, azonban iners oldószereket (pl. víz, metanol, etanoi, izopropanol, tercier butanol, dioxán, benzol, roluol vagy xilol) is alkalmazhatunk. A fenti eljárás egy változata szerint a (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek izomer-elegyet ammónia vagy primer amin helyett ezek alkálifém-sójával reagálhatjuk A fémsó képzéséhez elsősorban lítium vagy nátrium alkalmazható. Iners oldószerként célszerűen az ammónia vagy primer amin fölöslegét vagy iners oldószereket (pl. letrahidrofurán, dioxán, benzol vagy toluol) alkalmazhatunk. Az alkálifém-sókat in situ képezhetjük vagy szilárd formában adhatjuk be; a reakcióhőmérséklet -50 °C és 150°C közötti érték lehet. Az. (1) általános képletű vegyületek új előállítási eljárása esetén (ahol A, B, R[ és R2 jelentése a korábbiakban megadott) a (VII) ésivagy (Vili) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-aziddal - előnyösen nátrium- vagy kálium-aziddal - reagáltatjuk iners oldó- 4 szerben, -30 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten; a reakció eredményeként (X) általános képletű 2-azidometii-l,4-benzodiazepin-származékokat kapunk (mely képletben A, B és Rí jelentése a fent megadott). Ezeket 5 a vegyületeket a szabad bázis vagy savaddíciós sói alakjában izolálhatjuk vagy - adott esetben — az oldószer eltávolítása után, izolálás nélkül alakíthatjuk tovább. A (X) általános képletű azidok előállításánál oldószerként előnyösen metilén-kloridot, kloroformot, tetra- 10 hidrofuránt, dioxánt, dlmetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot, metanolt, etanolt, tercier butanolt, acetont vagy metil-izobutil-ketont alkalmazhatunk. A (X) általános képletű vegyületek az (I) általános 15 képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes új közbenső termékek, E vegyületek ezenkívül maguk is értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A (X) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát, képezi. 20 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek pszichofarmakológiai hatásait a Panlabs Inc. standard-screening tesztjeivel a Meprobamattal és Chlordiazepoxiddal összehasonlítva igazoljuk. Az átáramoltatott tengeri malac tüdő tesztnél a hörgtágító 2^ hatás meghatározása során referens vegyületként Aminophyllint, míg egérszíven a kloroform által előidézett arrhytmiára kifejtett antiarrhitmiás hatás mérése során referens anyagként kinidint alkalmazunk. 33 A tesztek során a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek 0,5-100 mg/kg dózis-tartományban jó eredményeket adnak, és ennek alapján a gyógyászatban szedatív, broncholitikus és antiarrhitmiás készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. 35 A (X) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon hidrazinhidráttal és Raney-nikkellel bázikus katalízis mellett vagy propán-ditiollal megbontva R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 2-amino-metil-l,4-benzodiazepin-származékokat 43 kanunk. A hidrazinos redukciót célszerűen alkoholokban (pl. metanol, etanol) tercier amin (pl. trietilamin) jelenlétében, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A propánditiollal történő redukciónál oldószerként metanolt, etanolt, dimetil-formamidot vagy piridin-víz elegyet 45 alkalmazhatunk. A 2-amino-metil-származékokat a fent ismertetett módon alakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű 2-acilamino-metil-1,4-benzodiazepinekké. Ezen a helyen hangsúlyozni kívánjuk, hogy a (II), 50 (IX) és (X) általános képletű vegyületek fent megadott előállítási eljárásainál célszerűen a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek izomer-elegyeit alkalmazhatjuk, azonban a szakember számára nyilvánvaló, hogy az izomer-elegyet komponenseire szétválaszthatjuk és az egyes 55 izomereket is a (II), (IX) és (X) általános képletű vegyülctekké alakíthatjuk. Az 1,4-benzodíazepin-váz A fenil-gyűrűjének halogénnel vagy nitrocsöporttal történő utólagos helyettesítését a 2 221 558 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvá- 60 nosságra hozatali iratban leírt módon végezhetjük el. Ezen utólagos helyettesítéshez célszerűen a megfelelő (1), (VH), (IX) és (X) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk. Halogénezőszerként pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazhatunk. A 65 nitro-csoportot szokásos nitrálószerekkel (pl. kálium-
