185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 185 398 2 önmagában ismert módon klóratomot, brómatomot vagy nitrocsoportot viszünk be; kívánt esetben egy (1) általános képletű racemátot az optikailag aktív izomerekre szétválasztunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy az (1) általános képletű bázist sójából felszabadítjuk. (III) általános képletű karbonsav-halogenidek vagy karbonsav-anhidridek felhasználása esetén a reakciót savmegkötőszer (pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, trietilamin, tripropilamin, tributilamin vagy piridin) jelenlétében végeziietjiik el. Savmegkötőszerként előnyösen 4-dimetilamino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint alkalmazhatunk. A fölöslegben alkalmazott tercier aminok az oldószer szerepét is betölthetik. Reakcióközegként továbbá metilén-kloridot, kloroformot, acetont, metil-izobutil-ketont, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy klór-benzolt is alkalm azhatunk. Y helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót célszerűen zárt berendezésben végezhetjük el és oldószerként előnyösen a (III) általános képletű észter fölöslege szolgálhat. A reakciót alkálifémalkoholát (pl. alumínium-izopropilát) hozzáadásával katalizálhatjuk. (III) általános képletű savhalogenidként előnyösen a megfelelő savkloridokat alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B, Rj és R2 jelentése a fent megadott) iners oldószerben, —30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy (IV) általános képletű karbonsavval (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) reagáltatunk megfelelő dehidratálószer (pl. diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol stb.) jelenlétében. A reakciót előnyösen -30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben (pl. metilénklorid, kloroform, benzol vagy toluol) végezhetjük,el. Egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet utólagos alkilezéssel önmagában ismert módon a megfelelő N-alkil-vegyületté alakíthatjuk. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő iners oldószerben a megfelelő fém-származékká alakítjuk, majd a kapott vegyületet valamely alkil-halogeniddel, alkilszulfáttal vagy alkil-szulfonsavészterrel reagáltatjuk. A fém-származék kialakítását és az alkilezést -80 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A fém-származék előállítását pl. nátrium-hidriddel, lítium-butillal, lítium-fenillel, nátrium-amiddal, lítiumdiizopropilamiddal végezhetjük el, azonban nátriumalkoholátot vagy tallium-(I)-alkoholátot is alkalmazhatunk. Iners oldószerként a fématom bevitelére felhasznált ágenstől függően dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Amennyiben a fématomot valamely fém-alkoholáttal visszük be, a megfelelő alkoholt alkalmazhatjuk reakcióközegként, így fém-metilátok esetében metanolt, fém-etilátok esetében etanolt stb. Az (I) általános képletű vegyületeket előállítási eljárásunk során racém alakban kapjuk. Találmányunk az (1) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az (I) általános képletű racemátokat önmagában ismert módon megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősav, 0,0'-dibenzii-borkősav, mandulasav, di-0-izopropilén-2-oxo-L- gulonsav stb.) történő reagáltatással, majd a képződő diasztereomer sópár tagjainak szétválasztásával (pl. frakciónak kristályosítással) rezolválhatjuk, [Willen, S. H , Collet A., Jacques J. Tetrahedron Letters 33, 2725 -2736 (1977)]. A kapott sókból a bázist felszabadíthatjuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű racemátokat, sz optikailag aktív izomereket és a savaddíciós sókat megfelelő oldószerekből (pl. kis szénatomszámú alkoholok és/vagy éterek) történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A racemát rezolválását a szintézis egy korábbi szakaszában is elvégezhetjük. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 2-amino-metil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepinek előállítását a 2 221 558 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett eljárással, önmagában ismert módon végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületek l-acil-2-hidroxi-l,3- diamino-propánokból kiindulva állíthatók elő; e vegyületek előállítását a 2 221 558, 2 314 993, 2 720 915 és 2 720 968 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokban írták le. Az eljárás szerint egy (V) általános képletű 2-hidroxi-1,3-d amino-propán-származékot (mely képletben Rj és A jelentése a fent megadott) egy adott esetben helyettesített benzoil-kloriddal reagáltatva (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő (mely képletben A, B és Rj jelentése a fent megadott). Az (V) általános képletű kiindulási anyagok Chadwick M és tsai módszerével [J. Med. Chem. 9, 874 (1966)] állíthatók elő. Az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkilezéssel a megfelelő N-alkil-vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót a reduktív karbonil-aminálásra az irodalomban leírt módszerekkel, pl. Leuckart-Wallach, illetve Eschweiler-Clarke reakcióval [Krauch H., Kunz W. : Reaktionen der organischen Chemie 126. és 131. oldal (1976)] vagy dialkil-szulfátos alkilezéssel [Houben- Wey! XI/1,207 ff (1957)] végezhetjük el. Az ily módon kapott (VI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a 2 221 558, 2 314 993 és 2 520 937 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokban leírt eljárással, valamely foszforoxi-halogenid — előnyösen foszforoxi-klorid — segítségével dklizáljuk. A (VI) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a 2 520 937 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban leírtak szerint a ciklizálószerrel 100- 150 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek elegyét izoláljuk, (e képletekben A, B és Rj jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom. előnyösen klóratom). A reakcióelcgyben a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek súlyaránya az A- és B-gyűrűn lévő helyettesítők minőségétől és helyzetétől függ. Ez a körülmény azonban a továbbiak szempontjából lényegtelen, minthogy (VII) és (Vili) általános képletű izomerek egységes reakcióban a megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakíthatók tovább (mely képletben A, B, R[ és R2 jelentése a fent megadott; lásd Milkowski és tsai: Eur. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
