185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 185 389 2 etanolt [az le) példa szerint előállított termék] 70 ml metanol és 30 ml 2n nátrium-liidroxid-oldat elegyében oldunk és az oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A felszabadított bázist kétszer 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium- ^ szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers bázist kevés etanolban felvesszük és kezdődő kristályosodásig étert adunk hozzá. A kiváló kristályos bázist szűrjük, kevés etanollal mossuk és szárítjuk. 5,8 g l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]- 5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 112-115°C. Komponens Propilénglikol Benzilajkohol Etanol Injekciós célokra alkalmas víz Mennyiség 50% 1,5% 10% ad 1 ml A hatóanyagot dimetil-acetamidban oldjuk és a benzilalkohollal, propilénglikollal, etanollal és vízzel elegyítjük. A kapott elegyet gyertyaszűrőn átszűrjük, megfelelő ampullákba töltjük, lezárjuk és sterilezzük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 14. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Mennyiség, tablettánként Komponens l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]- 5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin 25 mg Kukoricakeményítő 60 mg Tejcukor 130 mg Zselatin (10%-os oldat) 6 mg 15 20 25 A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot a 10%-os zselatin-oldattal bevonjuk. A kapott pasztaszerű anyagot felaprítjuk, majd a granulátumot tálcán 45 °C-on szárítjuk. 3° A kapott granulátumot megőröljük, majd keverőberendezésben az alábbi komponensekkel összekeverjük: Talkum 5 mg Magnézium-sztearát 5 mg 35 Kukoricakeményítő 9 mg A keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk. 15. példa 40 Alábbi összetételű kúpokat készítünk: Komponens l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]- 5 -fe nil-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin Kakaóvaj Mennyiség, kúponként 25 mg 1975 mg 45 A hatóanyagot a finoman eldörzsölt kúp-alapmasszával bensőségesen összekeverjük és megolvasztjuk. A keveréssel homogénen tartott ömledékbó'l 2 g súlyú kúpokat öntünk. 55 16. példa Alábbi összetételű, parentcrális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő: 60 Komponens Mennyiség l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]- 5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin 10 % Dimetil-acetamid 10% 1. Éljárás (1) általános képletű 2-(acil-amino-metií)- 1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenilcsoport; R3 jelentése valamely (XI) (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport, ahol is R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxivagy nitrocsoport és R4 jelentése hidrogénatom; az A gyűrű helyettesítetlen lehet vagy egy vagy két halogén-, kis szénatomszámú alkil-tio-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-, nitro- és/vagy trifluor-mctil-helyettesítűt hordozhat vagy a fenil-gyűrű két szomszédos szénatomját metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport köti össze; és a B gyűrű helyettesítetlen lehet vagy egy-három halogén-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil- és/vagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozhat) optikailag aktív izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű amint (mely képletben A, B, Rj és R2 jelentése a fé rt megadott) vagy savaddíciós sóját önmagában isméi t módon valamely (III) általános képletű reakcióképe; karbonsavval vagy reakcióképes karbonsav-származékkal reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése a fent megrdott és Y jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxiesoport vagy egy -O-CO-Z általános képletű csoport - ahol Z jelentése egy R3 csoport vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport) iners oldószerben, —30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy magasabb nyomás alatt; kívánt esetben egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyü- Ietet (ahol A B, Rí és R3 jelentése a fent megadott) a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol A, B, R) és R3 jelentése a fent megadott); kívánt esetben az A-gyűrűbe önmagában ismert módon klóratomot, brómatomot vagy nitrocs’oportot viszünk be; kívánt esetben egy (1) általános képletű racemátot az optikailag aktív izomerekre szétválasztunk és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savadd dós sóvá alakítunk vagy az (I) általános képletű bázist sójából felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-15
