185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 183 398 2 8. táblázat A B Re Dihidroklorid olvadáspontja, °C 8-OCH3 H pikolinoil 216-218 1,8 HCl 7-Br 2-C1 pikolinoil 217,5-219 1 HCl H H nikotinod 211-214 •0,13 H20 8-OCH3 H nikotinoil 164-175 0,4 H20 • 0,83 aceton 7-Br 2-F nikotinoil 245-248 7-Br 2-Cl nikotinoil 235-238 • 0,25 H20 7—Cl 2-Cl nikotinoil 231-233 8-OCH3 H ízonikotinoil 231-234 0,4 H20 7-Br 2—Cl izo nikotinod 243-244 II. példa Az l-metil-2-k!ór-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro 1,4-bcnzodiazepinbő'l és l-metil-3-klór-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidrobenzodiazocinból álló ciklizációs elegye! és 47,2 g nátrium-azidot 450 ml dimetil-formamidban 4 órán át 100 °C-on melegítünk. Ezután a dimctilformamidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 300 ml toluol és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10%-os nátrium-klóiid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillá* lása után 56,1 g nyerstermék marad vissza. A nyersterméket éterben oldjuk és telített éteres sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük és aceton-izopropanol elegyből dtkristályosítjuk. 36.7 g 1-metil-2-azido-metil-S-fenil-l H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepinhidroklorídot kapunk. Op.: 181 — 183 °C. A il. példában ismertetett eljárással analóg módon a 9. táblázatban felsorolt (X) általános képletű Rr2- azido-metil-5-fenil-l H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-származékokat állítjuk elő. Az A és B gyűrűben levő szubsztituensek és R! jelentése a táblázatban megadott. 9. táblázat Hidroklorid A B R. olvadáspontja, °C 7-CF, H ch3 175 —-177 7—F 3,4,5-OCH, ch3 123-126 bázis 7- CH-, 3,4,5 OCli3 ch3 187 -188 8-OCH, 11 CII3 193-194 7-OCH, H ch3 203- 205 H H ch3 187-190 7-Cl 2—Cl ch3 170-173 7-F H ch3 145-149 •0,25 H20 7-Cl 14 H ch3 147-151,5 A B R. Hidroklorid olvadáspontja. °C H 2-F c2hs olaj* 7-Br H ch3 olaj* H 2-Br ch3 olaj* 7-NOj H ch3 olaj* 8—F H H olaj* *JR-spektrum = 2120 cm 1 (azid/bázis) Perkin-Ebner IR-spektrofotométer 157 G 12. példa Racém-l-metil-2-[(tiofén-3-karbonil)-amino-metil]-5-(2-fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin rezolválása 85 g racém-l-metil-2-[(tiofén-3-karbonil)-amino-metil]-5-(2-fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 400 ml etanolban oldunk és 2 ekvivalens L-borkősavnak kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten kezdődő kristályosodásig állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük és kevés etanollal mossuk. A kristályokat etanolból 25-ször átkristályosítjuk. Az összegyűjtött anyalúgokból a bázist nátriumhidroxiddal felszabadítjuk és ismét etanolban oldjuk. Az oldatot sóképzés céljából 2 ekvivalens D-borkősavnak kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot Kezdődő kristályosodásig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk és állandó forgatóképességű termék eléréséig etanolból átkristályosítjuk. Az utolsó elválasztási lépés előtt a bázist mindkét sóból híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk, majd kovasavgélen kromatografáljuk és 60:40 arányú etilrcetát/ciklohexán eleggyel eluáljuk. Mindkét bázis optikai tisztasága 90% feletti érték. A tisztított bázisokat további tisztítás céljából L-borkősavval illetve D-borkősavval a megfelelő sókká alakítjuk és ezeket etanolból illetve etauol/etil-acetát elegyből újra átkristályosítjuk. A- sókból a bázisokat újra felszabadítjuk és etanol-éter c’egyből átkristályosítjuk. 4,3 g (+)-l-nietil-2-[(tiofén-3- k irbonil)-amino-metil] 5-(2-fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-bázist és 4,2 g (-)-l-metil-2-[(tiofén- 3 karbonil)-amino-metil]-5-(2-fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro- 1 4-benzodiazepin-bázist kapunk. A termékek fizikai állandói az alábbiak: A (f)-bázis optikai tisztasága 97% (az optikai tisztaságot NMR spektroszkópiával, trisz-[3-(heptafluor-propilhidroxi-metilénj-d-kámforato] európium-III mint királis el'oló-reagens felhasználásával határozzuk meg); [újs89 = +29,5° (c = l%, metanol); op.: 139-141 °C. A (-)-bázis optikai tisztasága 97%, [a]H9 -—29,2° (c — 1 %, metanol): op.: 139-141 °C. 13. példa l-Metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metiij-5-feniMH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin-bázis felszabadítása egy '■ sójából 10 g l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-5- fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-tartarátX0,4 mól 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
