185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 185 398 2 Találmányunk tárgya eljárás új 2-(acil-amino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok és sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2 353 187 sz. nemet szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban olyan 2-(aeil-aminometil)-l,4-benzodiazcpinek kerültek ismertetésre, amelyek az acilcsoport helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmaznak. E vegyijletek elsősorban antikonvulzív hatást mutatnak. Találmányunk célkitűzése új hatás-profillal rendelkező új 2-(acil-amino-metil)-l,4-benzodiazepin-származékok előállítása. Meglepő triódon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 2-(acil-amino-metil)-l,4- benzodiazepin-származékok pszichofarmakológiai, djuretikus és antiarritmiás hatás mellett elsősorban kifejezett analgetikus tulajdonságokat mutatnak és ugyanakkor toxieitásuk csekély. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletéi 2-(acil-amino-metil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin(mely képletben R, jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenilcsoport; R3 jelentése \-alamely (XI), (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport, álról is R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, kis szénatoins/ámu alkil-, kis szénatomszáimí alkoxivagy nitrocsoport és RÍ, jelentése hidrogénatom; az A gyűrű helyettesítetlen lehet, vagy egy vagy két halogén-, kis szénalomszámú alkil-tio-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszáimí alkil-, nitro- és'vagy trifiuor-metil-helyettesítőt hordozhat vagy a fenil-gvűrű két szomszédos szénatomját metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-esoport köti össze; és a B gyűrű hetyettesítetlen lehet vagy cgy-három halogén-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil- és/vagy triíluor-inetil-helyettesítőt hordozhat) optikailag aktív antipódjaik és savaddícíós sóik előállítására. 25 Az R, és R2 helyén lévő kis szénatomszámú alkilcsoportok és az R2 helyén lévő kis szénatomszámú alkenilcsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes- vagy elágazóláncú csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 30 2-metil-propil-, tercier butil-csoport). Az R4 helyén lévő kis szénatomszámú alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz; a kis szénatomszámú alkoxicsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet, és 1-4 szénatomot tartalmazhat. 35 Az A és/vagy B gyűrű helyettesítői közül az alkil-, alkil-tio- és alkoxiesoport a fenti meghatározásnak felel meg. A két és három helyettesítőt hordozó fenil-gyűrű előnyösen metil- és etilcsoportokkal lehet helyettesítve. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom 40 lehet. Alkil-tio-, nitro- és trifluor-metil-csoport esetében az egyszeres helyettesítés, míg halogénatom és/vagy alkilcsoport illetve és/vagy alkoxiesoport esetében az egyszeres- és kétszeres helyettesítés előnyös. A kis szénatomszámú alkoxiesoportok - különösen a metoxieso- 45 port esetében — a háromszoros helyettesítés is előnyös. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint (mely képletben A, B, R, és R2 jelentése a fent megadott) 50 vagy savaddícíós sóját önmagában ismert módon valamely (III) általános képletű reakcióképes karbonsavval vagy reakcióképes karbonsav-származékkal reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, kis szénatomszámú 55 alkoxiesoport vagy egy -O-CO-Z általános képletű csoport - ahol Z jelentése egy R3 csoport vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport) iners oldószerben, —30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy magasabb nyomás alatt; kívánt 60 esetben egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol A, B, R, és R3 jelentése a fent megadott) a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol A, B, R, és R3 65 jelentése a fent megadott); kívánt esetben az A-gyűrűbe 2
