185395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karboximid-amid-származékok előállítására
1 185 395 2 bázis a megfelelő savaddíciós sóból kiszabadítható, például egy bázikus kémhatású vegyülettel vagy egy ioncserélővel végzett kezelés útján. Ugyanakkor valamely I általános képletű szabad bázis a szokásos egyszerű módon savaddíciós sóvá alakítható. 5 A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely 1 általános képletű szabad bázist olyan savakkal reagáltatunk, mint például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, malonsav, borostyánkősav, borkősav, tej- 10 sav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav vagy benzoesav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek I általános képletéből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így racém keverékeken túlmenően optikai- 15 lag aktív formában is lehetnek. Természetesen az optikailag aktív I általános képletű vegyületeket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Előállíthatok közvetlenül valamely optikailag aktív II, IV vagy VI általános képletű kiindulási anyagból, vagy pedig valamely 20 racém I általános képletű vegyület rezolválása útján. Az X, Y, Rx, Ry, Rí és R2 helyettesítők jelentésében szereplő alkilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, but il-, izobutil- és a tcrcbutilcsoportot. Az alkoxicsoportok alkilrészére példa- 25 képpen ugyanezek az alkilcsoportok említhetők. Az X és Y helyettesítők jelentésében szereplő halogénatom alatt a jód-, bróm-, klór- és a fluoratomot értjük. Az előnyös halogénatomok közé a klór- és a brómatom tartozik. 30 Az R] és R2 helyettesítők jelentésében szereplő aciloxicsoport 1—5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavakból származtatható le. Előnyös például ecelsavból, propionsavból vagy vajsavból leszármaztatható aciloxicsoport. 35 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan, lokálisan vagy parenterálisan adhatók be, előnyösen 0,01 mg/testsúlykg és 50 mg/testsúlykg között mozgó napi dózisban. E célra e vegyületeket orális, helyi vagy parenterális alkalmazásra alkalmas formába hozzuk, 40 azaz például tablettává, pilulává, kapszulává, oldattá, szuszpenzióvá, emulzióvá, krémmé vagy permetezhető készítménnyé alakítjuk. Előnyösek az orális beadásra alkalmas készítmények. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek 45 azok, amelyekben n és m értéke azonos (1 vagy 2), továbbá R jelentése (c), (d) vagy (e) képletű csoport. Kevésbé előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (f) vagy (g) képletű csoport. 50 Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R helyén az előbb említett előnyös csoportok valamelyike van és ugyanakkor a benzolgyűrű egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített. A benzolgyűrű egyszeres helyettesített- 55 sége esetén előnyben részesítjük a méta- vagy a parahelyzetet, míg kétszeres helyettesítettsc'g esetén a metavagy orto-helyzettel kombinációban a para-helyzet előnyös. A méta- és para-helyzetű kétszeres helyettesítettség 60 előnyösebb, mint az egyszeres helyettesítettség, és más kétszeres helyettesítettségek nem csak szerkezeti-aktivitási megfontolásokból, hanem azért is előnyösebbek, mert azonos helyettesítők esetén (és akkor, ha n és m értéke azonos) nem képződik racemát. 65 A benzolgyűrű helyettesítőjeként kedvező az alkoxicsoport, különösen a metoxiesoport. Különösen előnyös a méta- és para-helyzetű metoxicsoportokkal a kettős helyettesítés. Az I általános képletű vegyületek R csoportjában a nitrogén- és a szénatom közötti kettőskötés helyzete ne u tisztázható pontosan, minthogy az (a) és a (b) általános képletű csoportok között egyensúly áll be. A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldákka: és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A. referenciapélda 2-Ciano-l,3-dihidro-5,6-dimetöxi-2H-indén-2-karbon-sav-etilészter 10 literes háromnyakú lombikban nátrium-etilátot állítunk elő úgy, hogy 900 ml abszolút etanolhoz közel 1 óra leforgása alatt kis darabokban 38,7 g (1,68 mól) fémnátriumot adunk. A hőmérsékletet 60- 70 °C-on tar tjük. Miután a nátrium teljes mennyisége reakcióba ment, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és egyszerre hozzáadunk 1650 ml, 4 Â méretű molekulaszita fölött vízmentesített tetrahidrofuránt és 190 g (179 ml, 1,68 mól) ciánecetsav-etilésztert. 5 perc elteltével csapadék kezd képződni és a reakcióelegy lassan besűrűsödik. Az ezt követő 30 perces keverés után a reakcióelegyet jeges vízzel 10-15 °C-ra lehűtjük, majd a lehető leggyorsabban (2—3 perc leforgása alatt) hozzáadjuk 272,2 g (0,84 mól) l,2-bisz-(2-bróm-etil)-4,5-dimetoxi-benzol 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az ekkor végbemenő exoterm reakció eredményeképpen a hőmérséklet közel 35 °C-ra nő. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a lehető legmesszebbmenőkig bepároljuk, majd a maradékot 750 ml metilén-klorid és közel 400 ml víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 250—250 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. így közel 300 g mennyiségben sárga olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 300 ml dietil-étert adunk, majd beoltást végzünk. így 80,5 g mennyiségben a 109 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület kristályosodik ki. R<-értéke 0,32 szilícium-dioxidon, futtatószerként toluol és etil-acetát 9 :1 arányú elegyét használva. B. referenciapélda 2,3-Dihidro-5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karbonitril 160 ml dimetil-szulfoxidban az A. referenciapéldában kapott vegyületből 80 g-ot (0,29 mól) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 12 ml (0,67 mól) desztillált vizet és 5,6 g (0,096 mól) jódmentes nátrium-kloridot adunk. Ezután 3 órán át tartó keverés közben a reakcióelegyet ohjfürdő segítségével 170 °C hőmérsékletre melegítjük, mely hőmérsékleten a szén-dioxjd fejlődése megszűnik. Szobahőmérsékletre való hűtése után a megsötétedett reakcióelegyet lassan 1000 ml desztillált vízbe csöpögtetjük. Az ekkor kapott csapadékot 200-200 ml metilén-3
