185395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karboximid-amid-származékok előállítására
1 185 395 2 A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű karboximid-amid-származékok — a képletben n és m értéke 1 vagy 2, X és Y hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, vagy —NRxRy általános képletű csoportot jelentenek, és az utóbbiban Rx és Ry jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-szulfonilcsoport, továbbá R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és ezekben Rt és R2 hidrogénatomot vagy hidroxi-. 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alifás aciloxivagy aminocsoportot jelentenek —, valamint gyógyászatilug elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában igen hatékonyak. A találmány szerinti eljárással előállítható 1 általános képletű vegyületek az lH-indén, illetve magasabb gyűrűhomológiai származékainak tekinthetők. Az 1 475 586 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban hasonló szerkezetű és hatású benzociklobutén-, 25 indén- és tetrahidronaftalin-karboximid-amid-származékokat ismertetnek. Ezek közül az ismert vegyületek közül a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában a leghatékonyabbnak a benzociklobutén-származékok bizonyultak, a magasabb homológoknak, azaz az indén- és naftalin-származékoknak valamivel kisebb az aktivitásuk. Kiderült azonban, hogy ezek az ismert és viszonylag hatékonynak tekinthető vegyületek egyidejűleg mutagén hatásúak, ami azt jelenti, hogy ezek a vegyületek teljes mértékben alkalmatlanokká váltak további farmakológiai és klinikai vizsgálatokhoz. Más szavakkal, a fenti, a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában hatásosnak mondható vegyületek ezt a hatásukat mindig mutagén hatással kombinációban fejtik ki, így a gyógyászatban való alkalmazásuk teljes mértékben kizárt. Felismertük, hogy meglepő módon az ismertetett vegyületekkel szerkezetileg analógnak tekinthető I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sók a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában kifejezetten hatásosak, ugyanakkor mutagén hatást nem vagy csak rendkívül kis mértékben fejtenek ki. Ráadásul a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek pozitív inotróp hatást (a szív szisztolés összehúzódásának erejére irányuló hatást) fejtenek ki. Az említett gyógyászati hatások összessége tehát a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek egyedülálló gyógyászati profilt kölcsönöz. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőképpen állíthatjuk elő. Valamely II általános képletű nitrilvegyiiletet — a képletben n, m, X és Y jelentése az 1 általános képletnél megadott - valamely III általános képletű amin-, hidrazin- vagy lüdroxilamin-származékkal — a képletben R2 jelentése az 1 általános képletnél megadott - vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával reagáltatunk. A III általános képletű vegyületek közé tartozik maga az ammónia is. Valamely IV általános képletű 0- vagy S-alkil-izo(tio)amid-származékot — a képletben Rh X, Y, m és n jelentése az I általános képletnél megadott, Z oxigén- vagy 2 kénatomot jelent és R0 jelentése hidrogénatom vagy rövidsz.énláncú alkílesoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - vagy valamelyik savaddíciós sóját valamely III általános képletű amin-, hidrazin- vagy hidroxilamin- 5 származékkal -- a képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadott — vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával reagáltatunk. Az utóbb említett változatban kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületek például egy 10 megfelelő V általános képletű savkloridból - a képletben Y, X, m és n jelentése az I általános képletnél megadott - állíthatók elő úgy, hogy a savkloridot ammómával vagy egy primer aminnal reagálhatjuk, majd az így kapott primer vagy szekunder amid karboxamido- 15 csoportjának oxigénatomját kívánt esetben ismert módon kénatommal helyettesítjük. Ezután mind a karboxamido-, mind a karbotíoamidocsoportot hordozó kóztitermék a megfelelő IV általános képletű vegyületté alakítható az oxigén-, illetve a kénatom alkilezése útján, 20 ehhez a művelethez például metil-jodidot használva. A IV általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá nagyon egyszerűen a II általános képletű vegyietekből is, az utóbbiakat például metanollal vagy eianollal reagáltatva savas vagy bázikus közegben. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá közvetlenül valamely VI általános képletű korbotioamid-származékból — a képletben X, Y, R), m és n jelentése az I általános képletnél megadott —, azt valamely III általános képletű amin-, hidrazin- vagy 30 lüdroxilamin-származékkal vagy ezek valamelyik savaddíciós sójával reagáltatva. Az előzőekben ismertetett reagáltatásokhoz használható 111 általános képletű amin-, hidrazin-vagy hidioxilamin-származékokra példaképpen megemlíthetjük az 35 ammóniát, metil-amint, etil-amint, propil-amint, izobutiiamint, hidroxilamint, hidroxilamin-metilétert, hidroxilamin-etilétert, hidroxilamin-propilétert, hidroxilaminbmzilétert, hidrazint, 1-metil-hidrazint és az 1,1-dimetilh drazint, illetve ezek savaddíciós sóit. 40 Előnyös, ha a kiindulási anyagok a benzolgyűrű (X, Y) és a nitrogénatom (RI; R;í) helyettesítőit már olyan formában tartalmazzák, amilyen forma a végtermékben k vánatos. Szakember számára azonban érthető, hogy könnyen megvalósítható a fentiekben ismertetett kon- 45 denzációs reakciókat követően egy vagy több helyettesítőnek a molekulába való bevitele vagy már meglévő helyettesítő(k) módosítása. így például az 1 általános képletű vegyületek valamelyik nitrogénatomja ismert módon, például alkil- 50 hnlogenidekkel végzett reagáltatás, Eschweiler—Clarke reakció vagy acilezés, majd az azt követő redukálás útján aikilezhető. Az adott esetben jelenlévő N-hidroxilcsoport (vagyis R 1 vagy R2 hidroxilcsoportot jelent) az ilyen alkilezés 55 során szintén alkileződni fog. Ugyanakkor egy ilyen N-hidroxilcsoport például diazo-metánnal, diazo-etánnal vagy dimetil-szulfáttal, vagy pedig enyhe acilezőszerrel specifikusan aikilezhető, illetve acilezhető. Az N-hidroxilcsoportnak a korábbiakban ismertetett 60 kondenzációs reakciókat követően végrehajtott acilezesét kifejezetten előnyös szintézisútnak tartjuk. Az I általános képletű vegyületek bázikus karakterűek. Az előállításukhoz használt reakcióközeg jellegétől függően szabad bázisként vagy savaddíciós sóként 65 képződnek. Szükséges esetben természetesen a szabad
