185389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-5-ecetsav-származékok előállítására
1 185 389 2 belül 30—50% ecetsavat, vagy 1,2-dimetoxietánt is adunk a reakcióelegyhez. Az alkoholízis szokásos módon történő kivitelezésénél a (II) általános képletű vegyület alkoholos oldatába, mely alkohol alkilcsoportja megfelel az R2 1-4 szénatomos alkil-csoportnak, körülbelül 0—30 °C hőmérsékleten hidrogénkloridot keresztülvezetünk. A (II) általános képletű vegyületek szolvolízisénél, mely vegyületeknél az R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport, sok esetben a fenilcsoport szubsztituensei megváltoznak. Például a (Ha) általános képletű vegyületnek, álról R1 jelentése 4-dimetilamino-3,5-dinitrofenil-csoport, sósavval történő hidrolízisével az (la) általános képletű vegyület keletkezik, mely reakció során a nitrilcsoport karboxilcsoporttá és a dimetil-aminocsoport kloriddá alakult át (1. reakció vázlat). Ha a szóbaníorgó reakciónál kiindulási anyagként a (Ilb) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, ahol R1 jelentése 4-acilamino-fenilcsoport, akkor sósavval való hidrolízis során termékként az (Ib) általános képletű vegyületet nyerjük, melynél R1 jelentése 4-aminofenil-csoport (2. reakcióvázlat). Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél az R1 jelentése nitro- és/vagy benziloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és/vagy az X1, X2 és X3 jelentése nitro és/vagy benziloxicsoport, ezeknek a csoportoknak a redukciójával olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyek amino és/vagy hidroxilcsopórtokat tartalmaznak. A redukciós eljárásoknál alkalmazhatunk például ón-sósavat, vas-sósavat, cinksósavat és katalizátort is, és a katalitikus redukciónál a katalizátor előnyösen 5-10 %-os palládium-szén, Raneynikkel, platina, stb. Az (I) általános képletű vegyületekből, melyeknél az R1 jelentése benziloxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és/vagy az X1, X2 és X3 jelentése benziloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ezeknek a csoportoknak a hidrolízisével olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek egy hidroxilcsoportot tartalmaznak. A hidrolízis előnyösen például úgy végezhető el, hogy a vegyületet visszafolyó hűtővel ellátott edényben, sósavval telített etilalkoholban, vagy 30—50% hidrogénbromidban 2-6 órán át forraljuk (refluxáljuk). Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületek a szokásos elválasztási és tisztítási eljárások valamelyikével például vízzel történő hígítással, extrakcióval, koncentrációval, neutralizációval, vagy átkristályosítással a reakcióelegytől könnyen elkülöníthetők. Ezek az (I) általános képletű vegyületek szokásos eljárások során savakkal vagy bázisokkal kezelve fiziológiai szempontból elfogadható sókként is nyerhetők. Ezek a sók lehetnek szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, stb.) és szerves savakkal (például ecetsavval, propionsawal, maleinsavval, borostyánkősavval, almasavval, stb.) képzett savaddíciós sók, továbbá bázisokkal képzett sók, mint például egy ammóniumsó és alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel (például nátriummal, káliummal, kálciummal, stb.) képzett sók. Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületek és ezek sói, melyek csak kismértékű toxicitással rendelkeznek és melyek gátolják az angiotenzin II érösszehúzó és vérnyomásnövelő hatását, vizsgálataink során állatoknál és különösen emlősöknél (például kutyáknál, nyulaknál, patkányoknál, embereknél, stb.) alkalmazva igen nagymértékű vérnyomáscsökkentő aktivitást mutattak, így e tulajdonságuk folytán vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként jól felhasználhatók. Ha valamely szóbanforgó vegyületet vérnyomáscsökkentő szerként akarjuk alkalmazni, akkor az (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját, por, granulátum, tabletta, kapszula, injekció, stb. formájában orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk oly módon, hogy a hatóanyagot egy megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval, töltőanyaggal vagy hígítószerrel elegyítjük. Az alkalmazott hatóanyag mennyisége függ a betegség fajtájától, a tünetektől, a betegtől, az adagolás módjától, stb. Ez a mennyiség előnyösen naponta két-háromszor 10-100 mg orális alkalmazás és 5-50 mg intravénás injekció formájában történő adagolás esetén, abban az esetben, ha essentialis hypertensioban (kimutatható ok nélkül kialakuló magas vérnyomás) szenvedő felnőtt beteg kezelésére akarjuk felhasználni. A jelen találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek, melyeknél A jelentése cianometil-csoport, például a 057912/’78 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárással (36 645 számú amerikai szabadalmi bejelentés, melyre 4 207 324 számon szabadalmat adtak) a 3. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, ahol az általános képletekben R1, X1, X2, X3 és Y jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom. Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, melyeknél A jelentése /3,/5-diszubsztituált vinil-csoport, a megfelelő (IX) általános képletű aldehidből és a megfelelő reagensekből az alábbiakban jelzett eljárások szerint állíthatók elő: (II) általános képletű formaldehid dimetiltioacetál vegyület: S-oxid, FAMSO eljárás szerint ahol A jelentése (Illa) [Tetrahedron Letters, képletű csoport 1383 (1972)] (II) képletű vegyület: 1,3-ditian, ditian eljárás ahol A jelentése (IHb) szerint [J. Med. Chem., 15, képletű csoport 1297 (1972)] (II) képletű vegyület: p-toluolszulfonilmetilahol A jelentése (Hic) izocianid, TOSMIC eljárás képletű csoport szerint [Ang. Chem. Int. Ed, 11, 311 (1972)]. A (X) általános képletű intermedier a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással állítható elő, mely reakcióvázlatnál az általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. A (XIII) általános képletű vegyületet például az „Archiv der Pharmazie”, 307, 470 (1974) közleményben leírt eljárással lehet előállítani. A (XIII) általános képletű vegyület halogénezését előnyösen úgy végezzük, hogy egy oldószerben, például dioxánban vagy metilcelloszolvban, körülbelül 40—100 °C hőmérsékleten, 1-10 órán át, 1-2 ekvivalens N-halogénszukcinimiddel reagáltatjuk. Az így nyert (XIV) általános képletű vegyületnek benzilhalogeniddel történő reagáltatását egy oldószerben savakceptor jelenlétében végezzük. Jól felhasználható savakceptorok például a káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidrid, nátriummetilát és nátriumeti’át, és ez utóbbi három esetében a nátriumsók képződése céljából ajánlatos a (XIV) általános képletű vegyülettel előzetesen kezelést végezni. A reakciónál 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
