185389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-5-ecetsav-származékok előállítására
I í A jelen találmány tárgya eljárás gyógyászati célra felhasználható új imidazol származékok előállítására. Részletesebben, a jelen találmány szerinti eljárással olyan (1) általános képletéi vegyületeket, ahol a képletben R1 jelentése valamely 1-8 szénatomôs alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, mely 1-3 halogénatommal, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénutomos alkil)amino-, di-fl-4 szénatomos alkilj-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi- vagy/és hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva, X1, X2 és X3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benziloxi- vagy hidroxilcsoport; Y jelentése halogénatom; és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; azzal a kikötéssel, hogy X1 jelentése halogénatom 1—4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benziloxivagy hidroxilcsoport, ha R1 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy csak egy halogénatommal, di (1 —4 szénatomos alkilj-amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy ezek sóit állíthatjuk elő, melyek az angiotenzin Il-re (vérnyomásemeíő hatású poíipeptid) antagonists (gátló) hatásúak és hipotenziv (alacsony vérnyomást előidéző) aktivitással rendelkeznek, valamint hipotenziv szerként felhasználhatók. Az (I) általános képletü vegyidet R! szubsztituense lehet egyenes vagy elágazó 1- 8 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil- és heptilcsoport, és különösen előnyösek az 1-6 szénatomos csoportok; ha az R1 jelentése valamely cikloalkilcsoport, akkor az például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilstb. csoport, és különösen előnyösek azok, melyek 4-6 szénatomot tartalmaznak; továbbá, ha az R1 jelentése fenilcsoport, akkor az szabadon megválasztható helyen lévő szubsztituenseket tartalmazhat, egyet, kettőt vagy hármat, ugyanazt vagy különbözőt, mégpedig halogénatomot, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkiljamino-, di-(l —4 szénatomos alkilj-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi- vagy/és hidroxilcsoportot. A halogénatom mint szubsztituens, előnyösen klór- vagy brómatom. Ha az X1, X2 és X3 jelentése halogénatom, akkor az előnyösen klór- vagy brómatom. Az Y jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, legelőnyösebben klóratom. Előnyösen alkalmazható (I) általános képletü vegyületek azok, melyeknél R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy nitro-, amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó fenilcsoport, vagy 2-3 halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mono(1—6 szénatomos alkilj-amino-, di-(l —4 szénatomos alkilj-amino-, amino-, nitro-, benziloxi- vagy/és hidroxilcsoportot tartalmazó fenilcsoport. Az (1) általános képletü vegyületek a (II) általános képletü vegyületek szolvolízisével állíthatók elő, mely általános képletben R\X‘, X2, X3 és Y jelentése a fenti, és A jelentése cianometil- vagy (Illa), (111b), vagy (lile) (ahol Ts = tozil) általános képletű /?,/?-diszubsztituált vinil-csoport. Szolvolízisen hidrolízist vagy alkoholízist értünk. 6 Hidrolízissel olyan (I) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő, melyeknél R2 jelentése hidrogénatom, mig az alkoholízis termékei olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. 10 A (II) általános képletü vegyületek hidrolízise, ahol A cianometilcsoport, általában egy sav vagy egy lúg jelenlétében megy végbe. Előnyösen alkalmazhatók például az ásványi savak, úgymint a kénsav és sósav. A szóbanforgó reakciónál előnyösen a kénsav koncentrációja 16 körülbelül 40-60%, és a sósav koncentrációja 10—30%, és abban az esetben, ha az (I) általános képletü vegyület az említett savakban nem jól oldódik, akkor alkalmas módon ezekkel együtt egyidejűleg 30- 50%-nak megfelelő mennyiségű ecetsavat is használhatunk. Jól alkaí- 20 mazható lúgok például az alkálifém-hidroxidok, úgymint a nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid, és a jól felhasználható oldószerek, például a vizes metil-alkohol, vizes etil-alkohol és hasonlók. A hidrolízis folyamán a reakcióelegyet melegítjük, és szokásosan az eljárásnál 212 órán 25 át a reakcióelegyet körülbelül 50-160 °C hőmérsékleten tartjuk. Az ilyen módon nyert (1) általános képletü vegyület, ahol R2 jelentése hidrogénatom, észterezéssel olyan (1) általános képletü vegyületté alakítható át, melynél R2 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkil- 30 csoport. Az észterezés kivitelezése például úgy történik, hogy egy olyan oldószerben, mely a kívánt alkil-csoporttal rendelkező alkoholt tartalmazza, egy savas katalizátor jelenlétében az (!) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, melegítjük (a katalizátor lehet 35 például kénsav, hidrogénklorid, metánszulfonsav, stb.). A (11) általános képletü vegyület, áltól A jelentése cianometilcsoport, alkoholízise általában a megfelelő 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó abszolút vagy vizes alkoholban egy sav jelenlétében megy végbe, 40 és ha szükséges, az intermedierként keletkezett iminoitert tovább hidrolizálhatjuk. A reakciónál előnyösen alkalmazható savak lehetnek szervetlen savak, mint például a hidrogénklorid és hidrogénbromid és lehetnek szerves savak is, mint például a p-toluolszulfonsav, és 46 ezeket a savakat kívánatos a (II) általános képletü vegyiiletre számított körülbelül 1 :10 mól arányban alkalmazni. A reakciónál előnyösen a reakcióelegyet I— 10 órán át körülbelül 50—100 °C hőmérsékletre melegítjük. Az ily módon termékként nyert (1) általános kép- 60 htű vegyület, ahol R2 valamely 1—4 szénatomos alkilisöpört, hidrolízissel szintén átalakítható olyan (I) általános képletü vegyületté, melynél R2 jelentése hidrogénatom. A hidrolízist alkalmas módon melegítéssel végezzük oly módon, hogy egy lúgot, például nátriumhidroxi- 65 dot, vagy káliumhidroxidot, és oldószerként például vizes metilalkoholt, vagy vizes etilalkoholt használunk és a reakcióelegyet 5—20 órán át 20—100 °C hőmérsékleten tartjuk. Az olyan (11) általános képletü vegyület, aboi A jelentése /3,/3-diszubsztituált vinil-csoport, szolvo- 60 lízise hidrolízis és alkoholízis útján is végbemenet. Hidrolízisnél körülbelül 10-40% sósavat, kénsavat vagy a till) általános képletü vegyületre számítva 0,5— 10 mól arányban p-toluolszulfonsavat használunk, és atban az esetben, ha a (II) általános képletü vegyület 65 ezekben az oldószerekben nehezen oldódik, akkor körül-2
