185379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új luteotróp releasing faktor monapeptid és dekapeptid származékainak előállítására

1

185 379

2

[2,4,6-tri-(n-butil)-fenil]-D alanil-leucil-arginil-prolilglicinamid;

piro-glu t amil-hisztid il-tripto fil-sze ril-1 irozil-3-(2,3^4- 5,6-pentame tilfenil)-D-alanil-leucil-arginil-proliI-glicinamid;

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(2,4,6-trimetilciklohcxil)-D-alanil-leucil-arginil)-prohlglicinamid;

piro-glut amil-hisztid íl-triptofil-szeril-tirozil-3- [2,4,6-tri-(N-bntil) ciklohexil]-D-alanil-leuciI-arginilprolil-glicinamid;

piro-giutamü-lnsztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(perhidro-l-naftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid;

piro-ghitamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(perhidro-2-nafti])-D-alaniI-leucil-argmil-prolil-glicinamid;

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeiil-tirozil-3-(4-perhidrobifemlü)-D-alanil-leuc.il-arginil-prolilglicinamid;

piro-glutamil-bisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(perhidro-2,2-djfeniimetil)-D-alanil-leucil-arginil-prolilgíicinamid;

piro-giutamil-liisztidil-triptofil-szeril-tirozii-3-(2- naftil)-D-alanil-izoleucil-arginil-prolil-g!icinamid; és piroglutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil 3-(2-naftil) D- alanil-nonleucil-arginil-prolil-glicinamid.

5. példa

A 2. példa szerinti módon, a 6-os helyzetben vagy D-, vagy D L-aminosavat használunk (ez utóbbi esetben a diasztereomer peptideket kromatográfiás ütőn választjuk el) és a szilárd fázisú szintézisben a megfelelő aminosav szekvenciával a következő dekapeptidek állíthatók elő, amelyeket ecetsavval képzett addíciós sójuk formájában izoláltunk:

piro-glutamil hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-S-O- naftiri-D-alanil-ieucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilainid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-tritluoretilamid;

piro-glutamil-hisztidíl-fenilalanil-szeril-tirozil-3- (2-naftil)-D-alanil-leuci!-arginil-prolin-etilarnid, op.: 180- 190 °C, [a]p =-57,2° (c = 1, 10% ecetsav), -n-butilamid-, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid-, trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glutamil-hisztidil-3-(l-naftil)-L-alanil-szeriltirozil-3-(2-naftil)-D alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, op.: 160-170 °C, [alp = -45,3 °C (c=l, ecetsav), -n-butilamid, ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoreíiiamid;

piro-glutamiI-hisztidil-triptofil-szeriI-feni!alanil-3-(2- naftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexálamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilainid;

piro-glut amil-hisztid il tiiptofil-szeril-3-(l-pentafluorfenil-L-alanil-3-(2-naftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentalluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilarnid ;

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(l-antril)D-alanil-leucil-argínil-prolin-etilaniid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

10

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(2-fluorfenil)-D-alanil-íeucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -cildohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-g!utamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(3-fenantril)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(4-bifeni]il)-D-alanil-leucil-argiuil-prolin-etilamid, -n-butilamid-ciklopropdamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-gluíamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(2,2- difenilmetil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, op.: 176- 206 °C, [a]p =33,7° (c = l, 10% ecetsav), n-butilamid-, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid, piro-glut amil-hiszt idil-t riptofil-szeril-tirozil-3-{ 1 -adamant il)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid. -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glutainil-hisztid il-triptofil-szeril-tirozil-3- (2,4,6-trimetilfenil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid,-trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glut amil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-[2,4,6- tri-(n-butil)-fenil]-D-alanil-leucil-arginil-prolin-eti]amid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid,-trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glutam jl-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(2,3,4- 5,6-pentameti!fenil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid,-trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid, piro-glut amil-hisztidií-triptofil-szeril-tirozil-3-(2,4,6- trimetilciklohexil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-gIutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-[2,4,6- tri-(n-butil)-ciklohexil]-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid. -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glutamil-hisztidil-tríptofi!-szeril-tirozil-3-(perhídro-l-naftil)-D-alanil-leucil-argini!-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(perhidro-2-naftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormctilamid, -pentafluoretilamid és 2,2,2-trifluoretilamid, piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeri!-tirozii-3-(4- perliidrofenilil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid, -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid, piro-glutamil-hiszt idil-triptofil-szeril-tirozil-3-(perhidro-2,2-difenilmetil)-D-alanil-leucil-arginil-prolin-etilamid. -n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid;

piro-glutamil-hisztidi!-triptofil-szeril-tirozil-3-(2-naftil)D-alanil-N-metilleucil-arginil-prolín-etilamid, op.: 170— 185 °C, [o:]p =—81,1° (c = 0,7, 10% ecetsav),-n-butilamid, -ciklopropilamid, -ciklohexilamid, -trifluormetilamid, -pentafluoretilamid és -2,2,2-trifluoretilamid; piro-glut amil-hisZtidiI-triptofil-szeril-tirozil-3-(2-naftil)-5

10

15

20

25

39

35

40

45

50

55

30

35