185379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új luteotróp releasing faktor monapeptid és dekapeptid származékainak előállítására

1

185 379

2

hisztidil-triptcfil-szeril-tirozil-3-(2-naftil)-D-alanil-leucilarginil-prolin-etilamid ecetsavval képzett addíciós sóját kapjuk, olvadáspontja 180-190 °C, [a]p = -57,2° (c = 1,1, ecetsav).

A fenti módszert megismételve, de etilamin helyett az alábbi aminok sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét használva, n-butilamin, ciklopropilamin, ciklohexilamin, tri trifluonnetilamin, pentafluoretilamin és

2.2.2- trifluoretilamin

a fent említett nonapeptid megfelelő amidjait kapjuk: n-butilamid, ciklopropilamid, ciklohexilamid, trifluormetilamid, pentafluoretilamid és

2.2.2- trifluoretilamid.

3. példa

Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek O II

képletében Z-NH-C-NR-R2 csoportot jelent, a klaszszikus, oldatban végbemenő szintézissel állíthatjuk elő.

Például, a reakcióvázlaton feltüntetett módon járhatunk el — ahol az AzaGlyNH2 rövidítés az 0 II

—NH—NHC—NH2 csoportot jelenti —, amikor is a szabad pepiidet vagy sóját kapjuk.

Az individuális fragmenteket acil-azid módszerrel (J. Honzel, és társai. Coll. Czech. Chem. Comm., 26, 2333 [1971]) DCC/HBT módszerrel vagy egyéb racemizációval nem járó módszerrel kapcsolhatjuk. Az (1) és (2) képletű vegyületek ismertek (M. Fujino, és társai, Biochem. Biophys. Res. Comtn., 57, 1248 [1974] és

A. S. Dutta és társai, J. Chem. Soc. Perkin 1,1979, 379 megfelelően). A (3) képletű vegyületet a (2) képletű vegyületből a Cbz és nitrocsoport hidrogenolízissel történő eltávolítását követően N-Boc-3-(2-naftil)-D-alaninnal — DCC és HBT vagy más, az irodalomban ismert kapcsolási ágens jelenlétében — végzett kapcsolással állíthatjuk elő. Dutta és társai fentiekben idézett közleményükben hasonló LH-RH analóg szintézist ismertetnek. Hasonló módon N-Boc-3-(2-naftil)-D-alanin helyett más aminosavat használva egyéb (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, pl. (piro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3- (2-naftil)-D-Ala-N-metil-Leu-Arg-Pro-Aza-Gly-NH2, (piro)-GIu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-DAla-Leu-Arg-Pro-Aza-Gly-NH2 és a

(piro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-D-Ala-Leu- Arg-Pro-Aza-Gly-NH2, ecetsav addíciós sója [a]p = —34, 3° (c = 0,34 ecetsav) amínosav analízise;

Ser, 0,74; Glu, 0,89 (1); Pro, 0,94 (1); Leu, 0,98 (1): Tyr, 1,00 (1): His, 1,03 (1); NH3,1,13 (1); Trp, 1,01 (1); Arg, 0,99 (1); Nal (2); 1,08 (1).

Hasonló módon N-Boc-3-(2-naftil)-D-alanin helyett más aminosavat használva egyéb 1 általános képletű vegyületeket, pl.

(piro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-D-Ala-N-metil- Leu-Arg-Pro-AzaGlyNH2 és

(piro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-DAla-L eu-Arg-Pro-AzaGlyNH2 kapunk.

Az Aza-Gly-NH2 terminális rész helyett Aza-Gly-NH(kis ‘ zénatomszámú alkil) részt tartalmazó (2) képletű vegyileteket is előállítottunk, ilyenek például a következők :

(p:ro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-D-Ala-Leu-Arg-Pro-AzaGly-Et,

(piro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-D-Ala-N-metil- Leu-Arg-Pro-AzaGly-Et és

(piro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2.4,6-trimetil-fenil)-DAla-Leu-Arg-Pro-AzaGly-Et. Hasonlóképpen állítható elő (piro)-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-D-Ala-Leu-Arg- Pro-Aza-Gly-NH2, [a]2,5 = -34,3° (c = 0,34, ecetsav), aminsavanalízis: Ser, 0,74, (1); Glu, 0,89 (1); Pro (0,94); (1); Leu 0,98, (1); Tyr 1,00 (1); His 1,03 (1); NH3 1,13, (1); Trp 1,01 (1); Arg (0,55), (1); Nal (2), 1,08 (1).

4. példa

Az 1. példa szerinti módon, a 6-os helyzetben vagy D- vagy D,L-aminosavat használunk (ez utóbbi esetben a diasztereomer peptideket kromatográfiás úton választjuk el), és a szilárd fázisú szintézisben a megfelelő amínosav szekvenciával a következő dekapeptidek állíthatók elő, amelyeket ecetsawal képzett addíciós sójuk formájában különítettünk el:

pko-glutamil-hisztidil-tnptofil-szeril-tirozil-3-(2-naftil)D-alanil-N-mctilleucil-arginii-prolil-glicin-amid,

[qJq = -26,6° (c = 1, ecetsav);

pirc-glutamil-hisztidil-fenilaíanil-szeril-tirozil-3-(2-naftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid;

piro-glutamii-hisztidil-3-(l-naftil)-L-alanil-szeriltirozil-3-(2-naftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid;

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-fenilalanil-3-(2-naftil)-D-alanil-leuci!-arginil-prolil-glicinamid;

pire glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-3-(l -penta-fluorfenil)-I,-alanil-3-(2-naftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolilglicinamid;

piro-glutami!-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(lnaftil)-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid, op.: 173-175 °C, [a]p = -28,1° (c = 0,8, ecetsav);

piro glütamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3(2-antril)D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid;

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(2-fluorenil)-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid,

[a]p = -25,8° (c = 1, ecetsav);

piroglutarnil-hisztidil-tnptofil-szeril-tirozil-3-(3-fenilantril)-D-alaniI-lcucil-arginil-pro]il-glicinamid;

piro glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tírozil-3-(4- bifenili:)-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid,

[a]p =-35,7° (c = 1, ecetsav);

piro ghitaini]-hisztidil-triptofil-szeriI-tirozil-3-(2,2- difenilmetil)-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid;

piroglutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(ladamantilj-D-alanil-leucil-arginil-prolil-glicinamid;:

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-D-a!anil-leucil-arginil-prolil-glicinamid,

[a]2j5 = -42,1° (c = 1. ccetsav);

piro-glutamil-hisztidil-triptofil-szeril-tirozil-3-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9