185370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17-szubsztituált eburnán-származékok előállítására
1 185 370 2 16-metoxi-karbonil-17-oxo-eburnán 16-etoxi-karbonil- 17-oxo-eburnán 16-propoxi-karbonil-17-oxo-eburnán és ezek transz-izomerjei. kok [(II) általános képletű vegyületek] a szokásos eljárásokkal könnyen átalakíthatok szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sókká. b) eljárás 3. lépés A hidroxi-őszter-származék [(IIa) általános képletü vegyületek] előállítása A keto-észter-származékok [(IIa) általános képletű vegyület] redukcióját inert oldószerben, például alkanolban (pl. metanol, etanol, izopropanol), vizes alkanolban, alkanoltartalrnú dimetil-formamidban vagy alkanoltartalmú etil-acetátban hajtjuk végre. Alkalmazható redukálószerek a fémhidridek (pl. nátrium-bórhidrid, kalciumbór-hidrid), a palládium faszénen, a nikkel és a platinaoxid. A fémhidridcs redukciót —10 °C és szobahőmérséklet közötti, a katalitikus hidrogénezést pedig szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. A hidroxi-észter-szánnazék tipikus képviselői a következők: 16-metoxi-karbonil-17-hidroxi-eburnán 16-etoxi-karbonil-17-hidroxi-eburnán 16-propoxi-karbonil-l 7-hidroxi-eburnán és ezek transz-izomeijei. 4. és 5. lépés A keton-származék [(IID) képletü vegyidet] előállítása az imino-észter származékból [(IIc) általános képletü vegyület] vagy a keto-észter-származékból [(IIA) általános képletü vegyület] Keton-származék [(IIq) képletü vegyület] előállítása az enamin-származékból [(IX) általános képletü vegyület] 10 Az enamin-származék oldószer nélküli melegítéssel, majd ezt követően platina vagy palládium katalizátor alkalmazásával történő, szobahőmérsékleten végbemenő hidrogénezés útján átalakítható a megfelelő keton-szár- 15 mazékká. A találmány praktikus és előnyös kiviteli alakjait példákkal mutatjuk be, melyekkel nem szándékozunk a találmány oltalmi körét korlátozni. 20 1. példa 0,9 g l-[2-(indol-3-iI)-etil]-3-ciano-3-etil-2-piperidon, 8,2 ml foszfor-triklorid-oxid és 30 ml acetonitril keveré- 25 két 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat metanolban feloldjuk, és nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel történő hígítás után etii-acetáttal extraháljuk. Az 30 extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és metanolból történt átkristályosítás után a transz-l-ciano-l-etil- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]-kinoíizin terméket nyeljük ki, melynek olvadáspontja 130-141 C. 35 Kitermelés: 47,6%. Az imino-észter- vagy keto-észter-származék inert oldószerben (pl. víz, alkanol, vizes aikanol, ecetsav) lévő sav (pl. sósav, kénsav, foszforsav) jelenlétében, 0 °C 40 feletti hőmérsékleten végrehajtott reakció során átalakul a megfelelő ketonszármazékká. A keton-származékhoz úgy is hozzájuthatunk, ha a keto-észter-származékot [(IIA) általános képletü vegyület] inert oldószerben (pl. diniéül-szulfoxidban) lévő 45 alkálifém-nalogeiiiddel (pl. lítiurn-jodid) reagáltatjuk 70 C és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban, A keton-származék tipikus képviselői a következők: 17-keto-eburnán és transz-izomerjei. ■5. lépés Az alkohol-származék [(Ha) képletü vegyület] előállítása A keton-származék [(IÍD) képletű vegyület] inert oldószerben (pl. víz, alkanol, vizes alkanol) lévő red.ukálószerrd való, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végrehajtott reakció során átalakul a megfelelő alkohol-származékká, Redukálószerként például fém-hidrid (pl. nátrium bór-hidrid, kalcium-bór-hidrid), faszénen lévő palládium, nikkel vagy platina-oxid használhatók. Az ismertetett módon előállított eburnán-szarmazé-2. példa 4,5 g l-[(2-indol-3-i!)-etil]-3-ciano-3-etil-2-piperidon, 60 ml foszfor-triklorid-oxid és 60 ml acetonitril keverékét 7,5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd feloldjuk 100 ml jégecetben. Ehhez 80- 85 °C-on cinkport adagolunk. További 30 perces melegítés után leszűrjük a csapadékot, melyet etii-acetáttal és vízzel mosunk. A szűrletet és a mosófolyadékot meglúgosítjuk, majd etii-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, végül szilikagélen történő kromatográfiás eljárással nyerjük ki az 1-ciano-let il -1.2.3.4,6,12,12 b - okt ahi dro - indolo [2,3 -a] - kinolizin termék cisz- és transz-izomerjeit, melyek olvadáspontja 231-233 °C, illetve 139-141 °C. Kitermelés: transzizomer 17,7% cisz-izomer 5,9%. 3. példa 1 g transz-l-ciano-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolol2,3-a]-kinolizin és 50 ml 35%-s sósav elegyét 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, meglúgosítjuk és etii-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel 55 mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csök-4
