185329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 329 2 1 -metil-6-klór-4 (1 H)-kinolon-3-akrilsav 1 -metil-6-n-butoxi-4 ( 1 H)-kinolon-3-akrilsav 1 -metil-6-trifluormetil-4( 1H)kinolon-3-akrilsav 1 -met il-6-n-butil-4( 1 H)-kinolon-3-akrilsav l-metil-6-izopropil-4(lH)-kinolon-3-akrilsav l-metil-6-metil-tio-4(l H)-kinoIon-3-akrilsav 1 -metil-8-klór-4 (1 H)-kinoIon-3-akrilsav l-metiI-7-klór-4(lH)-kinolon-3-akrilsav 1 -metil-6-nitro-4(l H)-kinolon-3-akrilsav 1 -n-butil-7-trifluormetil-4 ( 1H)kinolon-3-akrilsav 1 -n-butil-6,7-dimetil-4( 1 H> kinolon-3-akrilsav Op.(°C) Termelés 235-240 76,42 % 250-254 86,09 % 262-264 93,84% 218-222 86,32% 245-247 81,0% 278-282 69,1 % 260-264 86,41% 291-293 80,7 % 270-272 62,84% 210-212 95,0% 238-240 96,55% 27. példa 25 Az elegyet vízzel hígítjuk, 20%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd 3X500 ml kloroformmal extraháljuk és 3X1 liter vízzel mossuk az összeöntött szerves extraktumokat. Az extraktumokat magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószert szűréssel és bepárlással eltávolítjuk, így l-metil-3-acetoxi-metil-4-(lH)-kinolont kapunk fehéres színű termék formájában. Op.: 142-146 °C. Termelés: 76,25%. 29,5 g fent leírt módon előállított l-metil-3-acetoximetil-4(lH)-kinolon 57 ml jégecettel készített oldatát hozzácsepegtetjük 440 ml koncentrált kénsavhoz és a hőmérsékletet jeges fürdővel 5 °C alatt tartjuk. A kapott oldathoz 18 ml salétromsavat csepegtetünk és a hőmérsékletet hűtéssel 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet 5 °C alatt 5 percig keverjük, majd jég és víz elegyébe öntjük, majd 50 súly/térfogat %-os 1300 ml nátrium-hidroxidoldattal a pH-t 11-re állítjuk be. A kicsapódott sárga anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Egy kismennyiségű l-metil-3-hidroxi-metil-6-nitro-4(lH)-kinolont nagy térfogatú ctanolból kristályosítottunk át; op.: 242 °C. Termelés: 85%. Az 1.. 14. és 27. példák szerinti módszerrel 3-hidroximetil-vegyületből l-metil-6-nitro-4(lH)-kinolon-3-akrilsavat és mctilészterét állítottuk elő. A 2. reakcióvázlatot az alábbi 33. példával szemléltetjük. T ransz-1 -metil-7 -klór-4 ( 1 H)-kinolon-3 -akrilsavetilészter 30 3,6 g l-metil-7-klór-4(lH)-kinolon-3-akrilsav 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 4,36 g vízmentes nátrium-karbonáttal keverjük 70 °C-on egy óra hosszat. A reakcióelegyhez ezután 5,06 g dietilszulfátot csepegtetünk, majd 70 °C-on további 12 óra 33 hosszat keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízzel fél óra hosszat intenzíven keverjük, majd leszűrjük és szárítjuk. Fehéres színű terméket kapunk, melyet dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet ^0 kapjuk. Op.: 235-237 °C. Termelés: 90,23 %. 28-31. példák 45 Az alábbi vegyületeket állítottuk elő a 27. példában leírt módon: Op. (°C) Termelés l-metil-6-trifluormetil-4(lH)kinolon-3-akrilsav-etilészter ' 194 94,81% 50 1 -metil-6-klór-4 ( 1 H)-kinolon- 3-akrilsav-etilészter 202-206 89,24% 1 -metil-7-trifluormetil-4(l H)kinolon-3-akrilsav-etilészter 255-256 82% l-metíl-6-nitro-4(lH)-kinolon-55 3-akrilsav-metilészter 312-314 69,4% 32. példa 60 36,8 g l-metil-3-hidroxi-metil-4(lH)-kinolont 125 ml ecetsavanhidridben kismennyiségű (0,7 g) nátriumacetáttal együtt feloldunk és az oldatot 90 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött. 33. példa 27,9 g frissen desztillált anilint 50,7 g etil-etoxi-metilén-ciano-acetáttal együtt gőzfürdőn melegítünk 4 óra hosszat. A keletkezett etanolt vákuumban eltávolítjuk és közbenső termékként (anilino-metilén)-ciano-acetátot kapunk fehéres szilárd anyag formájában. Op.: 1145— 115 °C. Termelés: 100%. A fenti intermediert ezután forrásban lévő 1400 ml difenléter és bifenil elegyében ciklizáljuk nitrogénatmoszférában. 3,5 óra múlva az elegyet lehűtjük és egyenlő térfogatú n-hexánnal együtt fél óráig keverjük. A kicsapódott barna terméket izoláljuk, hexánnal mossuk és szárítjuk. 4(lH)-kinolon-3-nitrilt kapunk, op.: 280 °C. Termelés: 35,7%. 12 g 4(lH)-kinolon-3-nitrilt és 16,12 g nátrium-hipofoszfitet ecetsav : víz : pirid in = 125 ml : 125 ml: 250 ml arányú elegyében feloldunk és 4 g Raney-nikkelt (W2 fok) adunk hozzá (Backeberg és Staskim, J. C. S. 1962, 3691). Az elegyet 60 °C-on 4 óra hosszat melegítjük, majd a forró szuszpenziót leszűrjük es a katalizátorkalácsot meleg etanollal mossuk a szűrletben. Az egyesített szűrleteket és a mosott anyagokat az eredeti térfogat egyh armadára bepároljuk és egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kívánt 3-formil-származékot világosbarna termek formájában kapjuk, amely 268- 270 °C-on olvad (3-formil-4(lH)-kinolon). Termelés: 54,1%. Az alábbi vegyületeket hasonlóan állítjuk elő: Op. (°C) Termelés 3-formil-6-n-butil-4(lH)-kinolon 215-217 64% 3-formil-6-metoxi-4(lH)-kinolon 290 70,14% 3-formil-6,8-dimetoxi-4(lH)kinolon >260 52,75% 5
