185329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 329 2 hosszat 35 °C-on hagyjuk állni. A reakcióelegyet ezután 21,6 g jégecet hozzáadásával semlegesítjük és az oldatot 800 ml etilacetáttal 6 óra hosszat folyamatosan extraháljuk. Az NMR és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint három azonos termékből álló savsót kapunk, azaz 3-hidroxi-metil-4-(lH)-kinolont, melyet leszűrünk. Az anyagnak nincs éles olvadáspontja és melegítés hatására gyantaképződés lép fel. Termelés: 88,6%. 15,1 g dimetil-szulfátot csepegtetünk 17,5 g 3-hidroxi-metil-4(lH)-kinolon, 4,8 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Az exoterm reakció miatt az eicgyet vízfürdőn hűtjük és a kristályos terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. l-Metil-3-hidroxi-metil-4H-kinolont kapunk, amely 205—210 °C-on olvad víz és aktív szén elegyéből történő átkristályosílás után. Termelés: 86,24%. II. A hidroxi-metil-származékok fent leírt N-alkilezésétől eltérő módon az l-n-butil-3-hidroxi-metil-7-trifluormetil- 4(lH)-kinolont úgy állítjuk elő, hogy 30 g 3-hidroximetil-7-trifluormetil-4(lH)-kinolon 1 liter vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk 3,36 g nátrium-hidrid kis mennyiségű dimetii-formamidos oldatához (pezsgés) és az elegyet 70 °C-on egy óra hosszat keverjük. 38,64 g jód-butánt csepegtetünk ezután az elegyhez és 70 °C-on további 90 percig keverjük az elegyet, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó sárga olajat víz és kloroform között megosztjuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Ragadós barnás terméket kapunk, amely etilacetátból átkristályosítva és dietiléterrel mosva a kívánt terméket fehér kristályok formájában kapjuk, op.: 155-158 °C. Termelés: 65,1%. Ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő a 6.7-dimetilvegyületet is, amely 142—143 °C-on olvad. Termelés' 81,1%. 1. példa 1 -Me til-3 -fo rm il-4 ( 1 H)-kinolo n 18,9 g l. példa szerinti l-metil-3-hidroxi-metil-4(iH)kinolont 300 ml dimetil-formamidban oldunk és 280 g aktivált mangán-dioxidot adunk hozzá. Az elegyet 80 C-on 16 óra hosszat keverjük, ezután a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrleteket szárazra pároljuk és a szilárd maradékot vízzel mossuk. A kívánt 1-nretil-3-formil-4(lH)-kinolont kapjuk, op.: 210-212 °C. Termelés: 58 %. 2 2. példa l-Metil-3-formil-6-trifluormetil-4(lH)-kinolon Oxidálószerként az aktivált mangán-dioxid helyett 1- rnetil-2-fluor-piridiniiim-tozilátot használunk [lásd: Mukaiyama és tsai Chemistry Letters, 369 (1978) (Japán)]. 3,7 g l-metil-2-fluor-piridinium-tozilát 20 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához 2,57 g l-metil-3-hidroximeíil-6-trifluormetil-4(lH)-kinolont, majd 2,7 g trietilanrint adunk nitrogén-atmoszférában. A hőmérséklet szobahőmérsékletről 45 °C-ra emelkedik és vízfürdős hűtéssel hűtjük az elegyet. A reakcióelegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízfürdőn 75 °C-on 2 óra hosszat melegítjük. A dimetil-szulfoxidot lepárlással eltávolítjuk és a maradékhoz 50 ml vizet adunk, melynek hatására rózsaszín kristályok csapódnak ki, melyeket elkülönítünk és vízzel mosunk, majd szárítunk. Dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva l-metii-3-formil-6-trifluor-metil-4(lH)-kinolont kapunk, amely 205 °C-on olvad. Termelés: 61%. 3-13. példák Az alábbi vegyületeket az 1. vagy 2. példákban leírt módszerrel állítottuk elő: Op. (°C) Termelés l-metil-3-formil-6-metoxi-4(lH)kinolon 228-232 46,51% l-metil-3-formil-6-n-butoxi-4(lH)kinolon 159 42,72% 1 -metil-3-formil-6-n-butil-4 (1H)kinolon 164-166 24% l-metil-3-fornril-6-metil-tio-4(lH)kinolon 220- 222 59,72% l-metil-3-formil-7-klór-4(lH)kinolon 266 65,58% 1 -metil-3-formil-6-nitro-4(l H)kinolon 268-272 67,40% l-metil-3-formil-6-klór-4(lH> kinolon 250 45,16% l-metil-4-formil-6-izopropil-4(lH)kinolon 173-175 49,0% l-metil-3-formil-8-klór-4(lH)kinolon 224-226 52,73% l-n-butil-3-formil-7-trifluormetil-4(lH)-kinolon 148-150 54,29% 1 -n-butil-3-formil-6,7-dimetil- 4(lH)-kinolon 168-170 55,86% 14. példa Transz-l-metil-4(lH)-kinolon-3-akrilsav 5,61 g l-metil-3-formil-4(lH)-kinolon és 4,5 gnralonsav 45 ml piridinnel készített elegyét 3 csepp piperidinnel együtt 2 óra hosszat melegítjük gőzfürdőn. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a szilárd maradékot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, Az NMR-analízis szerint a termék tiszta transz-izomer. Op.: 248-250 °C (bomlik). Termelés: 84%. 15 -26. példák Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a 14. példában leírt módon: Op. (°C) Termelés 1-metil-6-me toxi-4 ( 1 H)-kinolon-3-akrilsav 270-275 92,75% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
