185329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 329 2 történő kezeléssel. A szabad sav sóit egyszerűen állíthatjuk elő lúggal történő reagáltatással. Sóként előnyösen a gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sókat állítjuk elő alkálifém-hidroxidokból, különösen nátriumvagy kálium-hidroxidból, alkáliföldfém-hidroxidból, például kalcium-hidroxidból, továbbá amin-sókat is előállíthatunk. Hasonlóképpen ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor ismert módon savaddíciós sókat is előállíthatunk, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savakból. A gyógyászatilag elfogadható sókon kívül a találmányhoz tartoznak az egyéb sók is, amelyeket közbenső termékként használhatunk tisztítás során vagy pedig azonosítás vagy jellemzés céljából alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazhatók hiperszenzitív betegségek, beleértve az asztma, kezelésére és megelőzésére és a status asthmaticus állapot gyógyítására. A vegyületek toxicitása emlősök esetében igen alacsony. A fenti hatást tengerimalacon mutattuk ki a Mongar és Schild által leírt „tengerimalac-chopped-tüdó'-teszt" segítségével [Journal of Physiology (London) 131, 207 (1956)] vagy a Brocklehurst által leírt módszerrel [Journal of Physiology (London) 151, 416 (I960)] vagy a „Herxheimer”-teszt segítségével, melynek leírása a Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952) irodalmi helyen található meg. Az (I) általános képletű vegyületek több mint 10 %-os mediator-felszabadítős-gátlást mutattak a tengerimalac ..chopped" tüdő-tesztnél, A Herxheimer-teszt, amely a tengerimalacban kiváltott allergiás hörgőgörcsön alapszik, és amely az ember asztmás rohamára hasonlít, a vegyületek 25 rng/kg-100 mg/kg dózisban mutattak hatást. A vegyületek adagolása különböző módon történhet, de különösen hatásosnak bizonyulnak orális adagolás esetén. így a vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy rektálisan, topikálisan, parenterálisan vagy intranazálisan és rendszerint gyógyászati készítmények formájában. A gyógyászati készítmények előállítása ismert módon történik, rendszerint legalább egy hatóanyagot vagy annak sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóval keverjük össze. A találmány szerint a hatóanyagot rendszerint hígítóval vagy hordozóval keverjük, vagy egy hordozón belül helyezzük el; ez lehet kapszula, zacskó, papír vagy más konténer. Ha a hordozót hígítóként használjuk, akkor lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely közegként vagy oldószerként szolgál. így a készítményt előállíthatjuk tabletta, cukorka, elixir, szuszpenzió, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), ostya, legfeljebb 10 súly % hatóanyagot tartalmazó kenőcs, szilárd- vagy lágykapszula formájában, kúp, injektálható szuszpenzió és sterilen csomagolt por formájában is. Alkalmas hordozóanyagként megemlíthetők példaképpen a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoátok, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványolaj. A készítmények ismert módon úgy formulázhatók, hogy gyorsan hassanak vagy hatásuk tartós vagy késleltetett legyen, miután a hatóanyagot a betegnek beadtuk. A készítményeket előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő. Egy-egy dózis 5-500, rendszerint 25- 300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis-forma fizikailag elkülöníthető egységekre vonatkozik, amelyeket emberi vagy állati betegnek adagolhatunk és egyegy egység előre meghatározott hatóanyag-mennyiséget tartalmaz, amellyel a kívánt gyógyászati hatást elérhetjük, a kívánt gyógyászati hordozóval összekeverve. A hatóanyagok széles dózishatárban alkalmazhatók, így például a napi dózis rendszerint 0,5-300 mg/kg között változik, ha felnőtt embert kezelünk, rendszerint 5 — 100 mg/kg. A hatóanyag mennyisége azonban változhat az orvos előírása szerint a körülményektől függően; a körülményekhez tartozik a kezelendő állapot, az adagolandó vegyület, az adagolás módja és ezért a dózisarányt a találmányban nem határozzuk meg. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük, ahol az első példák a közbenső termékek előállítására, majd az azt követő példák a végtermék előállítására vonatkoznak. A közbenső termékek előállítása I. 46.5 g frissen desztillált anilint és 108 g dietil-etoximetilén-malonátot gőzfürdőn 2 óra hosszal együtt melegítünk. A reakció során keletkezett etanolt vákuumban lepároljuk és így dietil-(anilino-metilén)-malonát közbenső terméket kapunk, amely 48 °C-on olvad. Termelés: 99 %. A fenti közbenső terméket úgy zárjuk gyűrűbe, hogy hozzáadjuk 1200 ml forrásban lévő difenilcterhez és a reakciót nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. Az elegyet addig forraljuk és keverjük, amíg az etanol-fejlődés megszűnik (kb. 25 perc). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és így a termék kicsapódik, majd fél óra hosszat egyenlő térfogatú n-hexánnal együtt keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szilárd anyagot hexánnal mossuk, majd szárítás után etil-4(l H)-kinolon-3- karboxíiátot kapunk, melyet dimetíl-formamid és víz elegyéből átkristályosítunk, op.: 266 °C. Termelés: 93%. Az etil-4(lH)-kinolon-3-karboxiiátot visszafolyató hűtő alatt 500 ml 10 súly/térfogat%-os nátrium-hidroxidban forralunk. A kis mennyiségű difeniléter szennyeződést vízgőz-desztillálással eltávolítjuk és az elegyet további 2 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután 5 g aktív szénnel 5 percig a forráspont hőmérsékletén melegítjük. leszűrjük és a szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük. A szűrietet ezután pH = 2 értékre savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával, a fehér csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A megfelelő savat kapjuk, amely 256-265 °C-on bomlás közben olvad. Terme lés : 94,3 %. 65.5 g 4(1 H)-kinolon-3-karbonsavat addig keverünk és melegítünk egy fluidált homokfürdőbe helyezett lombikban 270 °C-on nitrogén-atmoszférában, amíg több szén-dioxid már nem keletkezik (20 perc körül). Az egyesített elegyet lehűtjük, majd forrásban lévő 400 ml etanolban feloldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. A szűrleteket szárazra pároljuk és a maradékot 80 ml forrásban lévő n-butanolban feloldjuk. Az oldatot lehűtjük és egyenlő térfogatú dietilétert adunk hozzá. A krémszínű szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 4(1 H)-kinolont kapunk, amely 205 °C-on olvad. Termelés: 79,5 %. ■. 41,1 g 4(lH)-kinolon, 60 ml 40%-os formaldehid és 360 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat elegyét 72 óra 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
