185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 hidrogén-klorid-oldathoz öntjük és háromszor 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Az l-[N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-(benzil-oxikarbo nil)-alanil]-indolin-2 (S)-karbonsavat kapj uk. A fenti savat 10 ml etanolban 25 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük, és az elegyet szűrjük. A szűrleret bepároljuk. Az l-[N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alani]]-indolin-2(S)-karbonsavat izomer elegyként kapjuk. IR (CDCI3). 3210 és 1720 cm-1. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: nitrogén-atmoszférában keverés közben 1,93 g alaninterc-butilésztert és 2,74 g 4-fenil-2-oxo-butánsav-etilésztert 33 ml vízmentes toluolban oldunk és 0,16 ml bór-trifluorid-cterátot 'adunk hozzá. 18 óra után az oldatot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után az imint sárga olajként kapjuk. IR (CDCI3): 1735. 1700, 1650 cm“1. A fenti imin 3,42 g-ját 5 ml metanolban nitrogénatmoszférában 0,65 g nátrium-ciano-bór-hidrid 15 ml metanolos oldatával elegyítjük. Az oldat pH-értékét 2 n hidrogén-klorid-oldattal 6-7-re állítjuk be és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt bepároljuk és a maradékot 20 ml hideg telített nátriumkarbonát-oldat és 20 ml diklór-metán között megosztjuk A szerves réteget elkülönítjük és kálium-karbonát fölött szárítjuk. Az oldószert bepároljuk, es a kapott olajat 25 ml éterrel felvesszük és kétszer 20-20 ml 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat hideg, tömény ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük. A kapott szuszpenziót kétszer 25 25 ml diklór-metánna! extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után az N-( 1 -etoxi-karbonil-3-feniI-propil)-aIaninterc-butilésztert kapjuk. ÍR (film): 3350, 1735 cm-1. 0,82 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propilj-alanin-tercbutilésztert 13 ml diklór-metánban oldjuk és 0.65 g kálium-karbonáttal kezeljük. Ezt az elegyet 0.35 ml klórhangyasav-benzilészterrel elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 10 ml étert adunk hozzá és az oldatot 5 ml vízzel, 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal és kétszer 5-5 ml 1 n hidrogén-kloridoldattal mossuk. Az éteres oldatot kálium-karbonát felett szárítjuk és bepárologtatjuk. Az N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-benzil-öxi-karbonil-alanin-terc-butilésztert kapjuk, ameiÿ két izomerből áll és szilikagélen gyorskromatografálással, éter és hexán 1 :4 arányú elegyével mint eluálószerrel eluáljuk, elválasztjuk. Az izomerek Rf értéke 0,28 és 0,21. A fenti N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-bcnziloxi-karbonil-alanin izomer keverék 0,41 g-ját, 4 ml diklór-mctánt. 0,72 g anizolt és 2,3 ml trifluor-ccclsavat 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az illékony alkotórészeket bcpároljuk és a maradékot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és a pH-értcköt 7-8-ra állítjuk be. Az oldatot kétszer 5—5 ml éterrel mossuk, tömény hidrogén-kloriddal savassá tesszük és kétszer 10- 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után az N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)N-benzil-oxi-karbonil-alanint olajként kapjuk, amely izomer keverék. . NMR (CDCI3): 11,1, 7.25, 7,1, 5.1 ppm. 10 5,0 g N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alaninhidrokloridot 200 ml diklór-metánnal elegyítünk és 0 °C-on 2,57 g l,l'-karbonil-diimidazollal és 1,60 g trietil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet másfél órán át 0 °C-on keverjük, majd ezt követően 0,19 g 4-dimetilamino-piridinnel, 1,60 g trietil-aminnal és 2,55 g indol-2-karbonsavval elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és kétszer 100-100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes részek pH-ját 2 n hidrogénklorid-oldattal 4,25-re állítjuk be és háromszor 100- 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil)-indol-2-karbonsavat habként kapjuk. [a]D= +35 °C (c= 1,1, etanol). A fenti sav 6,1 g-ját 175 ml etanolban 1 atm nyomáson 250 ml platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, 0,55 g nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz és az oldószert bepároljuk. A maradékot négyszer etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az 1 - {N-[ 1 (S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propíl]-(S)-alaniI)indolin-2(S)-karbonsav nátriumsóját kapjuk. Op.: 190- 192 °C. [a]D= -109,5 °C (c = 0,4, etanolban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 22,9 g 2-oxo-4-fenilbutánsav-etilésztert 250 ml toluolban oldunk és először 16,1 g L-alanin-terc-butilészterrel, ezt követően 1.6 ml bór-trifluorid-éteráttal elegyítjük. A kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten, a nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet 15 ml etanollal mossuk és 1,5 g 5 %-os palládium-báriumszulfát katalizátorral elegyítjük. 6 órán át hidrogénezzük 3 atm nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 125 ml éterrel felvesszük és 40 ml etanollal és 150 ml éterrel készített 12,8 g maleinsavat tartalmazó oldathoz adjuk. Az N-[l(S)-etoxi-karbonil-3- fenil-propil-(S)-alanin-terc-butilészter-ma!eát kristályosodik ki és ezt leszűrjük. Op.: 123-124 °C. [a]D =+12,3 °C (c = 1, metanolban). A sót 100 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét ammónium-hidroxiddal 10-re állítjuk be. Az elegyet kétszer 100-100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanin-terc-butilésztert olajként kapjuk. lajjj= -16°C fc = 1,1, metanolban). Rf = 0.2 (szilikagél, éter és hexán 30 %-os elegye). 11.5 g N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alaninterc-butilészter 60 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciódégyet bepároljuk és a maradékot 100 ml éterrel felveszsziik és szárazra bepároljuk. A maradékot ismét 100 ml éterben oldjuk és hidrogén-klorid-gázt a csapadékképződés befejeződéséig vezetünk az oldatba. A terméket leszűrjük és szárítjuk. A nyers terméket 100 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra bepároljtik. A maradékot 100 ml éterből kikristályosítjuk. Az N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanin-hidrokloridot kapjuk. Op.: 132-134 °C. [a]D = +32,7 °C (c = 1,1, metanolban). 18. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
