185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 Ezután 5 ml tömény sósavat adunk hozzá, és egy rövid, erősen savas ioncserélő gyantával (Dowex 50 W-X4) töltött oszlopon át szűrjük. Az oszlopot először 50%-os, vizes etanollal (a változatlan kiindulási anyag eltávolítására), majd 4%-os (térfogat %) vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az utóbbi eluátumot bepároljuk, a maradékot 6 ml vízzel szuszpendáljuk, ennek pH-értékét 1 n sósav-oldattal 3 értékre állítjuk, és a keletkezett csapadékot összegyűjtjük. így az l-[N-(l-karboxi-3-fenilpropil)-(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely a II általános képletnek felel meg, ahol R = R'H, m = 1, n = 2 és R"=C6Hs. A termék olvadáspontja: 140— 146 °C [a]D = -96 °C (c = 0,8, etanolban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 120 g l-acetil-indolin-2-karbonsavat [Nippon Kagaku Zasshi, 87, 760 (1966)] és 172 g 1-cinchonidint oldunk 1200 ml forró etanolban. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 4 napon át 0 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos sót szűrjük. A szűrletet bepároljuk, 1000 ml vizet adunk hozzá, majd a pH-értéket tömény sósavval 1 értékre állítjuk. 15 perc múlva a kivált terméket szüljük, háromszor 250-250 ml 2 n sósavoldattal, kétszer 500—500 ml vízzel és kétszer 100- 100 ml etanollal mossuk. Így az l-acetil-indolin-2(S)karbonsavat kapjuk, mely 214—215 °C-on olvad. [a]D = = —133,3 °C (c = 1,165 etanolban). 37,5 g l-acetil-indolin-2(S)-karbonsavat 380 ml 2 n vizes sósav-oldatban szuszpendáljuk, majd nitrogén áramoltatásával (5 perc) eltávolítjuk az oxigént, végül 2 órán át forraljuk yisszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, derítőföldön keresztül szűrjük, a szűrletet bepároljuk és éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. így az indolin-2(S)-karbonsav-hidrokloridot nyerjük, mely bomlás közben olvad 133 °C-on. [a]D = -70,4 °C (c = 1, etanolban). Ez utóbbi vegyület 34 g-jának oldatát hűtés nélkül, száraz sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert addig pároljuk le, míg kristályosodás nem indul meg. Ezt a koncéntrátumot 400 ml dietiléterbe öntjük, egy órán át keverjük 0 °C-on, majd szűrjük. így az indolin-2(S)karbonsav-etilészter-hidrokloridot nyerjük, mely 179— 181 °C-on olvad. [ck]d = —63 °C (c= 1,385, etanolban). Az utóbb említett vegyüiet 18.0 g-ját 18,5 g N-benziloxi-karbonil-(S)-alanin, 11 ml trietil-ainin és 300 ml metilén-klorid keverékéhez keverés közben 0 °C-on 16.7 g —(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Egy órán át hagyjuk állni, eközben szobahőmérsékletre melegszik, majd egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Ezután a reakcióelegyet vízzel, 2 n sósavval és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az l-[N-benzii-oxi-karbonii(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav-etilésztert kapjuk. 30.8 g utóbb említett vegyületből, 3,6 lítium-hidroxidból. 100 ml dimetil-formamidból és 100 ml vízből álló elegyet 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten, 200 ml tömény sósavval savanyítjuk, majd háromszor 5 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd 50 ml térfogatúra pároljuk be. Ezt a koncentrátumot 300 ml dietiléterrel hígítjuk, háromszor extraháljuk 100—100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, az egyesített 10 extraktumokat tömény sósavval savanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így az l-[N-(S)-benzil-oxi-karbonil-(S)-alanil]indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 144—146 °C-on olvad. 15 15 g utóbb említett vegyület, 1,0 g 10%-os palládiumszén katalizátor és 150 ml 90%-os etanol keverékét szobahőmérsékleten és normál nyomáson két órán át hidrogénezzük. így az l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 205-207 °C-on olvad. [a]D= 141,8 °C 20 (c = 1.1, vízben). 2. példa 25 0.50 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 0,66 g 4-fenil-2-oxobutánsav-etilészter, 0,43 g trietil-amin, 0,7 g Raney-nikkel, 2 g 3A-molekulaszűrő és 20 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten és 2,7 atmoszféra nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, 30 a szűrletet bepároljuk és a maradékot 15 ml ecetsav-etilészter és 30 ml víz elegyével kirázzuk. Ezután pH-értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,6-ra állítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és 10 ml ecetsav-etilészterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 4 n sósav hozzá- 35 adásával 4,25-re állítjuk, és háromszor extraháljuk 10- 10 ml ecetsav-etilészterrel. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. így az l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. mely IR-spektrumban 3210, 1745 és 1720 cm-1 40 értékeknél rendelkezik sávokkal. [a]D =-103,4 °C (c = 0,6, etanolban). Az utóbb említett vegyület 0,6 g-ját 5 ml dietiléterben oldjuk, és az oldatba vízmentes sósavgázt vezetünk. A keletkezett csapadékot szűrjük, dietiléterrel mossuk 45 és szárítjuk. így a megfelelő hidrokloridot nyerjük, amely 176-180 °C-on olvad. 3. példa 50 Az előzőekben leírtakhoz hasonló módszerrel állíthatók elő a következő II általános képle tű l-(karboxiaza-aralkanoil)-indolin-2(S)-karbonsavak: Szám R m R' n R" IR (cm 1 ) vagy NMR (ppm) csúcsok 1.-H 0-H 2-CSHS 3225,1740,1715 2.-H 1-H 1-c6h5 1,35, 2.85, 4,80 3.-H 3 (izo)-H i-c6h5 1,15, 4.85, 7,9-7,1 4.-H 4 (n)-nh2 2-c6h5 2.95, 4,95, 7,95-7,1 5. . 5-CH3 1-H 2-c6h5 2.28, 4.72, 6,48 6. 5-OCH3 1-H 2-C6Hs 3.72, 4,80 7. 5-OH 1 2-c6h5 3265,2975,1735 8. 5-Cl 1-H 2-c6h5 4.90, 7,20, 8,21 9.-H 1-H 2 p-c6h4-ci 3195,1740,1655 6
