185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 5.0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 22,0 g 2-oxo-4-fenilbutánsav-etilészter, 6,0 ml trietil-amin és 33,0 g 3A-molekulaszűrő 75 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ehhez 1.34 g nátrium-ciano-bór-hidrid 25 ml etanollal készített oldatát adjuk 3 óra alatt. Ezután egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metilén-kloridda! és 50 ml vízzel kirázzuk, és a pH-értéket 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 30 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázis pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 1-re állítjuk, 30 percen át keverjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-t 3 értékre állítjuk, majd háromszor extrahálunk 50-50 ml metilén-kloriddal. A metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így nyert termék nagyrészt a kívánt diasztereoizomerből áll. Ezt a terméket egy szilikagél oszlopon nagynyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 85:15 arányú ecetsav-etilésrter-metanol elegyet alkalmazunk. így az l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. Ezt dietiléterben oldva, száraz sósavgáz bevezetésével a megfelelő hidrokloridot nyerjük. Az l-{N-[l{S)-etoxi-karbonil-fcnilpropil|-(S)-alanil}mdolin-2(S)-karbonsav-hidroklorid bomlás közben olvad 140 °C-on. [a]o = -77,5 °C (c = 1,4, etanolban). 4. példa 5. példa 20,0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 53,0 g 2-oxo4-fenilbutánsav-etilészter, 22 g diizopropil-etilamin és 130 g 3A-molekulaszűrő 250 ml etanollal készített reakcióelegyét 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. 6,7 g nátrium-ciano-bór-hidrid 75 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá 5 óra alatt. Ezután egy órán át keverjük tovább, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék vizes szuszpenzióját kétszer mossuk 150-150 ml éterrel. A reakcióelegy pH-értékét tömény sósavval 1,5-re állítjuk, majd 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Ezután ismét egy órán át tovább keverjük, majd a pH-t 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 2,9-re állítjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer extraháljuk 100—100 ml metilén-kloriddal. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett terméket 150 ml éterből kristályosítjuk át. így az l-{ N-[ 1 (S)-etoxi-karbonil-3- fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely bomlás közben olvad 80 °C-on. [a]D=-106°C (c = 0,8, etanolban). 6. példa 5,0 g l-[(S)-alanü]-indolin-2(S)-karbonsav, 13,2 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter és 6 ml trietil-amin 115 ml etanollal készített keverékét 4,8 g Raney-nikkel és 17 g 3A-molekulaszűrő jelenlétében 2,7 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. 15 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml ecctsav-etilészter és 50 ml víz elegy ével összerázzuk, és közben a pH-értéket 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,6-ra állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 20 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, a pH-értéket 4 n sósavval 4,25-re állítjuk és háromszor extraháljuk 50— 50 ml etil-acctáttal. Az utóbbi három etil-acetátos extraktumot egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sósavas dietilétcrrel kezeljük (vízmentes). A keletkezett hidrokloridot elválasztjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így nyert l-(N-[l(R)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil](S)-alanil)-indolin-2(S)-karbonsav-hidroklorid 207—208 °C-on olvad. ta]D=-109,6 °C (c=l,09, etanolban). 7. példa 6.4 g nátrium-3-fenil-2-oxo-propanoát. 2,0 g 1-[(S)alani!]-indolin-2(S)-karbonsav és 1,6 g nátrium-cianobór-hidrid 50 ml vízzel készített elegyének pH-értékét szobahőmérsékleten, 1 n sósav hozzáadásával 1-re állítjuk. A reakcióelegyet 2 napon át keverjük, 10 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így keletkezett terméket egy erősen savas ioncserélő oszlopon (Dowex 50. H+-alak) abszorbeáljuk, és 4',1-os. vizes amiuőiiium-liidroxiddal cluáljuk. így az l-(N-[l-karboxi-2-fenil-etil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)karbonsavat kapjuk, mely 140-143 °C-on olvad. [q]d=-92°C (c = 1,1, etanolban). NMR-spektrumban csúcsok: 1,35, 2,85 és 4,80 ppm értéknél. 8, példa 2.0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 13 g 3A- molekulaszűrő, 2,4 ml trietil-amin és 5,0 g piroszőlősavetilészter 30 ml etanollal készített elegyét 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 2 óra alatt 0,54 g nátrium-ciano-bór-hidrid 10 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá, egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. ezután 4 ml tömény sósavat adunk hozzá, végül szárazra pároljuk. A keletkezett terméket egy erősen savas ioncserélő oszlopra (Dowex 50, H+-alak) abszorbeáljuk és az oszlopot 4%-os, vizes ammóniumhidroxiddal eluáljuk. így az HN-(l-etoxi-karboniletil]-(S)-alanil }-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely dimctil-szulfoxidban NMR-spektrumban 3,8, 1,6 és 1.2 ppm értékeknél rendelkezik csúcsokkal. 9. példa 0.5 g l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-a!anil )-indolin-2(S)-karbonsav 25 ml etanollal készített oldatát 0 °C-on ammóniával telítjük, és egy nyomásálló edényben 4 napon át állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízzel felkeverjük, a keverék pH-értékét 3 n sósavval 3.5-re állítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. így az l-(N-[l(S)-karbamoil-3-fenil-propil]S-alani) )-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely IR- spektrumban 1710, 1660 és 3220 cm 1 értékeknél rendelkezik csúcsokkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
