185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 redukálószerrel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük. 3. A keletkezett aza-diészterben a nitrogént az R0COOH általános képletű vegyület valamely ismert, reakcióképes származékával reagáltatva védjük, majd 4. az így keletkezett Y csoportként HOCO-CHR!—N-COORo általános képletű csoportot tartalmazó V általános képletű vegyület N-atomjánál védett diészterét hidrolizáljuk. Az olyan VI általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben W cianocsoportot jelent, olyan IV általános képletű vegyületekből állíthatunk elő, ahol X jelentése COCHRiNH2 általános képletű csoport; ezeket a vegyületeket R2CHY—CN általános képletű vegyietekkel reagáltatjuk, ahol Y reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot jelent. A VII általános képletű kiindulási anyagok az előzőekben a b) eljárásban leírtak szerint állíthatók elő. Ebben az eljárásban egy IV általános képletű vegyületet a megfelelő indol-vegyülettel helyettesítjük, melyben R3 és R4 helyett egy egyszeres kötés van, mely az R3 és R4 csoportokkal kapcsolódó szénatom felé irányul. A találmány szerinti eljárás során keletkezett vegyületek más, találmány szerinti vegyületekké alakíthatók át. így például a keletkezett amidokat vagy észtereket hidrolizálhatjuk vagy alkoholízisnek vethetjük alá (átészterezés). Ezt végezhetjük a d) eljárás szerint, vagy vizes alkáliákkal, például alkálifém-karbonátokkal, illetve -hidroxidokkal. A keletkezett szabad savakat önmagában ismert módon, más említett, szubsztifuálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkanolokkal vagy diazoalkánokkal észterezhetjük, vagy a szintén említett fém-, ammonium- vagy savaddíeiós sóikká alakíthatjuk át. így például egy keletkezett szabad (amfoter) vegyületet a megfelelő fém-, ammonium- illetve savaddíeiós sóvá úgy alakíthatjuk, hogy egyenértéknyi mennyiségű megfelelő bázissal, bázisos sóval, savval vagy egy ioncserélővel reagáltatjuk. Ennek megfelelően az említett savakat alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal, vagy -karbonáttal, és az említett savakat, amidokat vagy észtereket a fent szintén említett szervetlen, illetve szerves savakkal kezeljük. Egy keletkezett sót erősebb savval illetve bázissal kezelve, előnyösen körülbelül 3 és 5 közötti pH-értéknél alakíthatunk szabad vegyületté. Az új vegyületek szabad alakja és só alakja közötti szerves összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek (vagy közbenső termékek) és sóik alatt ész- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők. Az Rj és R2 csoportot hordozó szénatomok miatt a kapott I—VII általános képletű vegyületek diasztereoizomereiegyek, amelyek önmagában ismert módon, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatografálással választhatunk szét az egyes izomerekre. A III általános képletű kiindulási anyag legmegfelelőbb alakja a 2(S)-optikai izomerje (epimer). A fent említett reakciókat az önmagukban ismert módszerek szerint a reagensekkel szemben inert és ezeket oldó hígítószer, katalizátor, alkálikus vagy savas kondenzálószer vagy más, fentiekben említett anyag, például a peptidszintézisben az aminocsoport védésére alkalmas anyag jelenlétében vagy anélkül, és/vagy inert atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy emelt nyomáson végezzük. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületek csoportjához, főként a II általános képletű vegyietekhez vezetnek, és melyek a Ha általános képletnek megfelelő királis izomerek. A találmány szerinti eljárás során keletkezett, gyógyászatban elfogadható vegyületek, gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, mely készítmények a hatóanyag egy hatásos mennyiségét, valamely segédanyaggal együtt tartalmazzák, és enterális vagy parente rális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettát vagy zselatinkapszulát használunk, melyek a hatóanyagot egy hígítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal. cellulózzal és/vagy glicinnel, lubrikánsokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták szintén tartalmaznak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítöpasztát. zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátriuin-karboxi-mctilcellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidonjt; kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium-alginátot, a kötőanyagok enzimjeit cs/vagy pezsgőkéverékeket, vagy adszorpciós szereket, színező-, ízesítő- vagy édesítő anyagokat. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok, vagy szuszpenziók. A kúpok elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények sterilezhetők is lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket. az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás során előállított vegyieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények kívánt esetben további, értékes hatóanyagokat tartalmaznak, melyek azonban az I és II általános képletű vegyületekkel nincsenek szinergizmusban és ismert módszerek szerint, például a szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárásokkal állíthatók elő. Az egyes gyógyszerkészítmények 0.1-75 7r, főként l-507o hatóanyagot tartalmaznak. Körülbelül 50-70 kg súlyú emlősnek az egyszeri adag mennyisége 5-100 mg aktívanyagot tartalmazókészítmény. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. A részekre vonatkozó adatok súlyrészt jelölnek. Amennyiben másképp nem határoztuk meg, az oldószerek lepárlását csökkentett nyomáson, például 15 és 100 mmHg közötti nyomásértéken végezzük. A példák szerinti eljárás során a kitermelés az elméleti hozam 12 és 85 Cf közötti. 1. példa 1.0 g 1 -[(S)-alani!]-indolin-2(S)-karbonsav. 3.8 g 4- fenil-2-oxobutánsav és 30 ml víz elegyének pH-értékct vizes nátrium-hidroxid-oldaltal 7,5-re állítjuk. A reakcióclegyhez ezután 0.8 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
