185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű vérnyomáscsökkentő és bradikardiás hatású új, 1-karboxi(aza-alkanoil- vagy aza-aralkanoil)-indolin-2-karbonsavak, amidjaik és rövidszénláncú alkilésztereik, az indolin-2- karbonsav amidjának és rövidszénláncú alkilészterének kivételével, valamint sóik, főként gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására. A találmány tárgyát képezi, a fenti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is. Az I általános képletben Ph jelentése szubsztituálatlan 1,2-feniléncsoport vagy egy szubsztituenssel helyettesített 1,2-feniléncsoport, amely szubsztituens lehet egy rövidszénláncú alkil-, egy rövidszénláncú alkoxi-, egy hidroxilcsoport, vagy egy halogénatom, Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy amino(rövidszénláncú)-alkilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport. Az l-alkanoil-indolin-2-karbonsavak és 5,6-dihidroxiszármazékaik, nevezetesen az N-acilezett ciklodopaszármazékok előállítását, például az 0- és/vagy N-acilvegyületek szintézisét, a Nippon Kagaku Zasshi 87, 760 (1966), a 3 796 723 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetve a Helv. Chirn. Acta 53, 1701 (1970) ismerteti. Ezenkívül az l-(karboxi-aza-alkanoilvagy aza-aralkanoil)-/azetidin, pirrolidin vagy piperidin/-2-karbonsavak és funkcionális származékaik a 0 012 401 számú európai szabadalomból, mint antihipertenzív hatású vegyületek. ismertek. Meglepő módon úgy találták, hogy az előbb említett indolinokba egy karboxilcsoport és egy aza-rész bevezetésével, vagy a fenti pirrolidinek indolingyűrű-rendszerré alakításával olyan vegyületek nyerhetők, melyek erős antihipertenzív hatásúak. A Ph 1,2-feniléncsoport előnyösen szubsztituálatlan. A szubsztituensek a következők lehetnek; rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy butilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, például metoxi-, etoxi-, n- vagy izopropoxi- vagy -butoxiesoport, hidroxilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatem. Rí és/vagy R2 rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, etil-, n- vagy izopropil- vagy -butilcsoport. R( jelentése az amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, előnyösen co-amino-(etil-, propii- vagy butil-)-csoport, és a fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport is előnyösen fenilmetil- vagy cj-fenil-(etil- vagy propil)-csoportot jelent. Rövidszénláncú kifejezéssel az előzőekben és az ezután következőkben olyan szerves csoportokat vagy vegyületeket jellemzünk, melyek legfeljebb 4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. Az említett funkcionális származékok, melyekben egy karboxilcsoport észterezett vagy amidéit, előnyösen mono-(rövidszénláncú)-alkilésztcr, például metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy -butilészter, vagy monoamid. A sók közül előnyösen az említett savak gyógyászatban alkalmazható sói, például fém- vagy ammóniumsók. például alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-. kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, elsősorban azonban a könnyen kristályosítható ammóniumsók jönnek számításba. Ez utóbbiak ammónium-hidroxidda! vagy szerves aminokkal, például mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)-(alkil. cikloalkil vagy hidroxialk il )aminokkal, rövidszénláncú alkilén-diaminokkal vagy hidroxi- [rövidszénláncú- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkilj-2 (rövidszénláncú)-alkil-ammónium-bázisokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, trietanol-aminnal, etilén-diaminnal, trisz(hidroximetil)-amino-metánnal vagy benzil-trimetilammónium-hidroxiddal reagáltatva állíthatók elő. A bázisos rövidszénláncú alkilészterek savaddíciós sókat is képeznek. Gyógyászatban elfogadható sók képzésére például a következő savak alkalmasak: szervetlen savak, például a hidrogén-halogenidek, például a sósav vagy hidrogén-bromid, továbbá a kén-, foszfor-, salétromvagy a perklórsav; vagy előnyösen a szerves savak, például az alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, fumár-, hidroximalein-, piroszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-ámino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogén-benzolszulfon-, toluoleszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil-, ciklohexilszulfamin- vagy az aszkorbinsav. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak, így elsősorban hipotenzív, antihipertenzív és bradikardiás hatásúak, mely hatások többek között az angiotenzint átalakító enzim gátlásában nyilvánul meg. Ezek a gyógyászati hatások in vivo vagy in vitro állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, például patkányokon, macskákon, kutyákon, vagy ezek izolált szervein mutathatók ki. Az állatok normál vagy hipertenzív. állatok, például genetikusán hipertenzív patkányok, vagy renálisan hipertenzív patkányok vagy kutyák, vagy nátrium-hiányos kutyák lehetnek. A találmány szerinti vegyületek enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulában, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzió illetve vizes oldat alakjában adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis 0,01-50 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-25 mg/kg/nap, célszerűen 1 — 10 mg/kg/nap. Az in vivo vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül, például egy kutya femorális ütőerébe bevezetett katéteren keresztül, vagy közvetetten, a patkányfarok szfigmomanometriás mérésével, és vevőberendezéssel regisztrálva mérhetjük. A vérnyomást a hatóanyag adagolása előtt és után Hgmm-ben mérjük. így például a példákban szereplő vegyületek hipertenzív patkányokon vagy kutyákon már 10 mg/kg/nap vagy ennél kisebb dózisok esetén is hatékonynak bizonyultak. A találmány szerinti vegyületek normális vérnyomású patkányok vérnyomásának az angiotenzin I-re bekövetkező emelkedését is gátolják. A renin enzim normális körülmények között a körfolyamatban lévő reninszubsztrát-protein specifikus hidrolízisét eredményezi. Ez a hidrolízis angiotenzin I-et eredményez, amely a fenti enzim hatására az erős érszükítő hatású angiotenzin 11-vé hidroli/ál. Az enzim gátlása esetén az angiotenzin Il-nek angiotenzin l-ből történő képződése is gátolt. Ez a hatás azután minden vérnyomás-változást elnyom angiotenzin I sokk után. A megfelelő in vivo kísérletet normális vérnyomású hím patkányokon végeztük, melyeket 100-120 mg/kg intraperitoneálisan adagolt etil-(l-metil-propil)-maloniltiokarbamid-nátriumsóval narkotizáltuk. Az egyik femurális artériában és az egyik lábikra vénájában a vérnyomás közvetlen mérésére és az angiotenzin I és a találmány szerinti vegyületek adagolására egy-egy kanült helyeztünk el. Az alapvérnyomás stabilizálódása után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
